Quimiorradiación y durvalumab concurrentes para el carcinoma nasofaríngeo locorregionalmente avanzado

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener carcinoma nasofaríngeo en estadio III-IVA confirmado patológicamente, no tratado previamente (estadificación según la clasificación de estadificación de la octava edición del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer/Unión Internacional para el Control del Cáncer) que planeen recibir quimiorradiación radical +/- durvalumab.
2. Los especímenes de tumor nasofaríngeo fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) archivados y congelados frescos deben estar disponibles para la expresión de PD-L1 y otros estudios de correlación de biomarcadores.
3. Edad entre 18-75 años. (El límite de edad se fijó en 75 años porque un estudio anterior de Hong Kong mostró que los pacientes mayores de 70 años tenían poca tolerancia a la radioterapia y peor supervivencia para su NPC. Consulte Sze et al. Radioterapia radical para el carcinoma nasofaríngeo en pacientes de edad avanzada: la importancia de la evaluación de la comorbilidad Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 o 1
5. Todos los pacientes elegibles deben recibir imágenes de resonancia magnética de secuencias mejoradas con contraste T1, T2 y T1 de la región de la cabeza y el cuello y una tomografía por emisión de positrones (PET) dentro de los 60 días posteriores al ingreso al estudio.
6. Puntuación de comorbilidad de Charlson modificada <2
7. Evaluación de comorbilidad en adultos (ACE)-27 Índice <2
8. Neuropatía periférica preexistente ≤1

9. Aclaramiento de creatinina basal > 60 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o derivado de la recolección de orina de 24 horas.

   Hombres:

   Depuración de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Depuración de creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Función hematológica sérica adecuada definida como:

    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/l
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • Plaquetas ≥100 × 109/l

11. Funciones bioquímicas séricas adecuadas definidas como:

    • Alanina transferasa ≤3 × límite superior del rango normal (ULT)
    • Aspartato transferasa ≤3 × ULT
    • Bilirrubina total ≤2 x ULT
    • Albúmina ≥2,8 g/dl

12. Para mujeres en edad fértil, una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento para su NPC. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si tienen amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
13. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. ej., Ley de Responsabilidad y Portabilidad de Seguros Médicos en EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidos evaluaciones de detección.
14. Peso corporal >30 kg
15. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
16. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento o 5 semividas, lo que sea más corto.
2. Tiene un diagnóstico de esclerodermia activa grave, lupus u otra enfermedad reumatológica o autoinmune en los últimos 3 meses antes del reclutamiento para el estudio. Los pacientes con antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores no podrán participar en este estudio. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no están excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no están excluidos de este estudio.
3. Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, antes del Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados durante más de 4 semanas más temprano.
4. Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida (incluido sorafenib u otro inhibidor del factor de crecimiento endotelial antivascular) dentro de las 3 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente. *Nota: Sujetos con toxicidades permanentes ≤Grado 2 (p. neuropatía) o toxicidades corregidas mediante tratamiento médico de rutina (p. reemplazo de tiroides para hipotiroidismo), son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. *Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia. *Nota: Sujetos con anomalías en las elevaciones de amilasa o lipasa ≤ Grado 2 que no tienen manifestaciones clínicas correspondientes (p. manifestación de pancreatitis), son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
5. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, los linfomas indolentes o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
6. Tiene meningitis carcinomatosa conocida (también conocida como carcinomatosis leptomeníngea).
7. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa o ingreso hospitalario.
8. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio, incluidos trastornos psiquiátricos o por abuso de sustancias, que podrían confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no está en el interés superior del sujeto en participar, a juicio del investigador tratante.
9. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 31 semanas después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
10. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH tipo 1/2). El control de rutina para Anti-HIV tipo 1 o Anti-HIV tipo 2 no es obligatorio.
11. Infección por hepatitis B no tratada. Los pacientes con infección crónica por hepatitis B (definida como HBsAg positivo) son elegibles si han comenzado la terapia antiviral durante al menos 1 mes y continúan con el tratamiento antiviral durante todo el estudio.
12. Ha recibido una vacuna viva 30 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
13. Ha experimentado toxicidad de grado 4 en el tratamiento con radiación previa.
14. Ha experimentado toxicidad intracraneal de grado 3-4 (hipofisitis o toxicidad del sistema nervioso central) con radiación intracraneal previa, anti muerte celular programada-1 (PD-1) o terapia con inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) .
15. Está tomando > 4 mg/día de dexametasona o su equivalente al inicio de la inmunoterapia o ha requerido > 4 mg/día de dexametasona o su equivalente durante 3 días consecutivos dentro de la semana de inicio del tratamiento.
16. Alergias y reacciones adversas al fármaco a lo siguiente: Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio; Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
17. Terapia sistémica previa utilizando un agente anti CTLA-4 o PD-1/PD-L1 u otras formas de inmunoterapia.
18. Ha tenido radioterapia previa

19. Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión

    1. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
    2. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
20. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
21. Historia del trasplante alogénico de órganos.
22. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
23. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia).

24. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)