Chemioradioterapia concomitante e Durvalumab per il carcinoma rinofaringeo locoregionale avanzato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma rinofaringeo in stadio III-IVA patologicamente confermato, precedentemente non trattato (messo in scena dall'American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8a edizione della classificazione di stadiazione) che intendono ricevere chemioradioterapia radicale +/- durvalumab.
2. Per l'espressione di PD-L1 e/altri studi di correlazione di biomarcatori devono essere disponibili campioni di tumore fresco congelato e campioni di tumore nasofaringeo fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) archiviati.
3. Età tra i 18-75 anni. (Il limite di età fissato a 75 anni perché un precedente studio di Hong Kong ha mostrato che i pazienti anziani >70 anni avevano una scarsa tolleranza alla radioterapia e una sopravvivenza peggiore per il loro NPC. Fare riferimento a Sze et al. Radioterapia radicale per il carcinoma nasofaringeo nei pazienti anziani: l'importanza della valutazione della comorbilità Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1
5. Tutti i pazienti idonei devono essere sottoposti a risonanza magnetica delle sequenze potenziate con contrasto T1, T2 e T1 della regione della testa e del collo e alla scansione PET-TC entro 60 giorni dall'ingresso nello studio
6. Punteggio di comorbidità Charlson modificato <2
7. Valutazione della comorbidità dell'adulto (ACE)-27 Indice <2
8. Neuropatia periferica preesistente ≤1

9. Clearance della creatinina al basale >60 ml/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault o derivata dalla raccolta delle urine delle 24 ore.

   Maschi:

   Clearance della creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Clearance della creatinina (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

10. Adeguata funzione ematologica sierica definita come:

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/l
    • Emoglobina ≥9,0 g/dl
    • Piastrine ≥100 × 109/l

11. Adeguate funzioni biochimiche sieriche definite come:

    • Alanina transferasi ≤3 × limite superiore del range normale (ULT)
    • Aspartato transferasi ≤3 × ULT
    • Bilirubina totale ≤2 x ULT
    • Albumina ≥2,8 g/dl

12. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento per il loro NPC. Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
13. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening.
14. Peso corporeo >30 kg
15. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
16. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.
2. - Ha una diagnosi di sclerodermia attiva grave, lupus, altra malattia reumatologica o autoimmune negli ultimi 3 mesi prima del reclutamento nello studio. I pazienti con una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori non saranno ammessi a questo studio. Fanno eccezione a questa regola i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sono esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale non sono esclusi da questo studio.
3. Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati per più di 4 settimane prima.
4. Ha avuto una precedente chemioterapia o una terapia mirata a piccole molecole (incluso sorafenib o altro inibitore anti-vascolare del fattore di crescita endoteliale) entro 3 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza. *Nota: Soggetti con tossicità permanenti ≤ Grado 2 (ad es. neuropatia) o tossicità corrette attraverso la gestione medica di routine (ad es. sostituzione della tiroide per l'ipotiroidismo), sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. *Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia. *Nota: soggetti con anomalie dell'aumento dell'amilasi o della lipasi di grado ≤ 2 che non presentano manifestazioni cliniche corrispondenti (ad es. manifestazione di pancreatite), sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
5. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, i linfomi indolenti o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
6. Ha conosciuto meningite carcinomatosa (nota anche come carcinomatosi leptomeningea).
7. Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica per via endovenosa o ricovero ospedaliero.
8. Ha una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anormalità di laboratorio, inclusi disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze, che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
9. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
10. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV di tipo 1/2). Il controllo di routine per Anti-HIV tipo 1 o Anti-HIV tipo 2 non è obbligatorio.
11. Infezione da epatite B non trattata. I pazienti con infezione da epatite cronica B (definita come HBsAg positivi) sono idonei se hanno iniziato la terapia antivirale per almeno 1 mese e continuano il trattamento antivirale per tutta la durata di questo studio.
12. Ha ricevuto un vaccino vivo 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
13. Ha sperimentato tossicità di grado 4 durante il trattamento con radiazioni precedenti.
14. Ha manifestato tossicità intracranica di grado 3-4 (ipofisite o tossicità del sistema nervoso centrale) con una precedente terapia con radiazioni intracraniche, anti morte cellulare programmata-1 (PD-1) o terapia con inibitori della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) .
15. Sta assumendo > 4 mg/giorno di desametasone o suo equivalente all'inizio dell'immunoterapia o ha richiesto > 4 mg/giorno di desametasone o suo equivalente per 3 giorni consecutivi entro 1 settimana dall'inizio del trattamento.
16. Allergie e reazioni avverse al farmaco a quanto segue: Anamnesi di allergia per studiare i componenti del farmaco; Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
17. Precedente terapia sistemica che utilizza un agente anti CTLA-4 o PD-1/PD-L1 o altre forme di immunoterapia.
18. Ha avuto una precedente radioterapia

19. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

    1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio.
    2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
20. Procedura chirurgica maggiore (come definito dallo sperimentatore entro 28 giorni prima della prima dose di IP. La chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
21. Storia del trapianto di organi allogenici.
22. Storia di carcinomatosi leptomeningea
23. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).

24. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)