Jednoczesna chemioradioterapia i durwalumab w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka jamy nosowo-gardłowej

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzonego patologicznie, wcześniej nieleczonego raka jamy nosowo-gardłowej w stopniu zaawansowania III-IVA (według klasyfikacji stopnia zaawansowania American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8. edycja), którzy planują radykalną chemioradioterapię +/- durwalumab.
2. Świeżo zamrożony guz i zarchiwizowane utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) próbki guza nosowo-gardłowego muszą być dostępne do badań ekspresji PD-L1 i/lub innych badań korelacji biomarkerów.
3. Wiek od 18 do 75 lat. (Granica wieku ustalona na 75 lat, ponieważ poprzednie badanie w Hongkongu wykazało, że starszy pacjent w wieku powyżej 70 lat miał słabą tolerancję na radioterapię i gorsze przeżycie dla swojego NPC. Proszę odnieść się do Sze i in. Radykalna radioterapia raka jamy nosowo-gardłowej u pacjentów w podeszłym wieku: znaczenie oceny współzachorowalności Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1
5. Wszyscy kwalifikujący się pacjenci muszą zostać poddani obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego sekwencji T1, T2 i T1 wzmocnionych kontrastem regionu głowy i szyi oraz skanowi PET-CT w ciągu 60 dni od włączenia do badania
6. Zmodyfikowana ocena współwystępowania Charlsona <2
7. Wskaźnik oceny współwystępowania dorosłych (ACE)-27 <2
8. Istniejąca wcześniej neuropatia obwodowa ≤1

9. Wyjściowy klirens kreatyniny > 60 ml/min, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub uzyskany na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu.

   Mężczyźni:

   Klirens kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Klirens kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

10. Odpowiednia funkcja hematologiczna surowicy zdefiniowana jako:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1,5 × 109/l
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
    • Płytki krwi ≥100 × 109/l

11. Odpowiednie funkcje biochemiczne surowicy określone jako:

    • Transferaza alaninowa ≤3 × górna granica normy (ULT)
    • Transferaza asparaginianowa ≤3 × ULT
    • Bilirubina całkowita ≤2 x ULT
    • Albumina ≥2,8 g/dl

12. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia NPC. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką >1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
13. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w USA, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym oceny przesiewowe.
14. Masa ciała >30kg
15. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
16. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
2. Ma rozpoznanie ciężkiej czynnej twardziny skóry, tocznia, innej choroby reumatologicznej lub autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rekrutacją do badania. Pacjenci z udokumentowaną historią klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych nie zostaną dopuszczeni do tego badania. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub ustępującą astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie są wykluczeni z badania. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej nie są wykluczeni z tego badania.
3. Miał wcześniej przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podawanymi przez ponad 4 tygodnie wcześniej.
4. Przeszedł wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową (w tym sorafenib lub inny inhibitor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń) w ciągu 3 tygodni przed podaniem badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych z powodu wcześniej podanego środka. *Uwaga: Osoby ze stałą toksycznością stopnia ≤2 (np. neuropatia) lub toksyczność korygowana rutynowym postępowaniem medycznym (np. wymiana tarczycy z powodu niedoczynności tarczycy) stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. *Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii. *Uwaga: pacjenci z nieprawidłowościami w zwiększeniu aktywności amylazy lub lipazy stopnia ≤2, którzy nie mają odpowiadających im objawów klinicznych (np. manifestacja zapalenia trzustki) stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
5. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, chłoniaki indolentne lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię
6. Ma rozpoznane rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (znane również jako leptomeningeal carcinomatosis).
7. Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego lub hospitalizacji.
8. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, w tym zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie jest w w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
9. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku w badaniu.
10. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV typu 1/2). Rutynowe kontrole na obecność przeciwciał anty-HIV typu 1 lub anty-HIV typu 2 nie są obowiązkowe.
11. Nieleczone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako HBsAg dodatni) kwalifikują się, jeśli rozpoczęli terapię przeciwwirusową przez co najmniej 1 miesiąc i kontynuują leczenie przeciwwirusowe przez cały czas trwania tego badania.
12. Otrzymał żywą szczepionkę 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
13. Doświadczył toksyczności stopnia 4 podczas wcześniejszej radioterapii.
14. Wystąpiła toksyczność wewnątrzczaszkowa stopnia 3-4 (zapalenie przysadki mózgowej lub toksyczność ośrodkowego układu nerwowego) po wcześniejszej radioterapii wewnątrzczaszkowej, terapii przeciw programowanej śmierci komórki-1 (PD-1) lub cytotoksycznej terapii inhibitorem białka związanego z limfocytami T 4 (CTLA-4) .
15. Przyjmuje deksametazon w dawce > 4 mg/dobę lub jego odpowiednik na początku immunoterapii lub wymagał przyjmowania deksametazonu lub jego odpowiednika w dawce > 4 mg/dobę przez 3 kolejne dni w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia.
16. Alergie i niepożądana reakcja na lek: Historia alergii na badane składniki leku; Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
17. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa z użyciem środka anty-CTLA-4 lub PD-1/PD-L1 lub inne formy immunoterapii.
18. Przeszedł wcześniej radioterapię

19. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia

    1. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
    2. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia durwalumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
20. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian z zamiarem paliatywnym.
21. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
22. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
23. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).

24. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
    2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika
    3. Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)