Chimioradiothérapie et Durvalumab concomitants pour le carcinome nasopharyngé locorégional avancé

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un carcinome du nasopharynx de stade III-IVA confirmé pathologiquement et non traité auparavant (stadification par l'American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control 8th edition staging classification) qui prévoient de recevoir une chimioradiothérapie radicale +/- durvalumab.
2. Des échantillons de tumeurs fraîches congelées et de tumeurs nasopharyngées archivées fixées au formol et incluses en paraffine (FFPE) doivent être disponibles pour l'expression de PD-L1 et / d'autres études de corrélation de biomarqueurs.
3. Âge entre 18 et 75 ans. (La limite d'âge fixée à 75 ans parce qu'une précédente étude de Hong Kong a montré que les patients âgés de plus de 70 ans avaient une mauvaise tolérance à la radiothérapie et une pire survie pour leur NPC. Veuillez vous référer à Sze et al. Radiothérapie radicale pour le carcinome du nasopharynx chez les patients âgés : L'importance de l'évaluation de la comorbidité Oral Oncology 2012 ;48 : 162-167.)
4. Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0 ou 1
5. Tous les patients éligibles doivent subir une imagerie par résonance magnétique des séquences améliorées de contraste T1, T2 et T1 de la région de la tête et du cou et une TEP-TDM dans les 60 jours suivant l'entrée à l'étude
6. Score de comorbidité de Charlson modifié < 2
7. Évaluation de la comorbidité chez l'adulte (ACE)-27 Index <2
8. Neuropathie périphérique préexistante ≤1

9. Clairance de la créatinine de base> 60 ml / min, calculée par la formule Cockcroft-Gault ou dérivée par la collecte d'urine de 24 heures.

   Mâles:

   Clairance de la créatinine (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Clairance de la créatinine (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

10. Fonction hématologique sérique adéquate définie comme :

    • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/l
    • Hémoglobine ≥9,0 g/dl
    • Plaquette ≥100 × 109/l

11. Fonctions biochimiques sériques adéquates définies comme :

    • Alanine transférase ≤3 × limite supérieure de la plage normale (ULT)
    • Aspartate transférase ≤3 × ULT
    • Bilirubine totale ≤2 x ULT
    • Albumine ≥2,8 g/dl

12. Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement de leur NPC. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles sont aménorrhéiques depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
13. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Le consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par exemple, la loi sur la portabilité et la responsabilité de l'assurance maladie aux États-Unis, la directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenus auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris évaluations de dépistage.
14. Poids corporel> 30 kg
15. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
16. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ou 5 demi-vies, selon la plus courte.
2. A reçu un diagnostic de sclérodermie active grave, de lupus ou d'une autre maladie rhumatologique ou auto-immune au cours des 3 derniers mois avant le recrutement de l'étude. Les patients ayant des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave ou d'un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ne seront pas autorisés à participer à cette étude. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu sont une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne sont pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ne sont pas exclus de cette étude.
3. A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
4. A déjà reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée à petites molécules (y compris le sorafenib ou un autre inhibiteur du facteur de croissance endothélial anti-vasculaire) dans les 3 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables en raison d'un agent précédemment administré. *Remarque : Sujets présentant des toxicités permanentes ≤Grade 2 (par ex. neuropathie) ou des toxicités corrigées par une prise en charge médicale de routine (par ex. remplacement de la thyroïde pour l'hypothyroïdie), sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. *Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement. *Remarque : les sujets présentant des anomalies d'élévation de l'amylase ou de la lipase de grade ≤ 2 qui n'ont pas de manifestations cliniques correspondantes (par ex. manifestation de pancréatite), sont une exception à ce critère et peuvent se qualifier pour l'étude.
5. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, les lymphomes indolents ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
6. A une méningite carcinomateuse connue (également connue sous le nom de carcinose leptoméningée).
7. A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse ou une hospitalisation.
8. A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire, y compris un trouble psychiatrique ou de toxicomanie, qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le l'intérêt supérieur du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
9. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 31 semaines après la dernière dose du traitement d'essai.
10. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH de type 1/2). La vérification de routine de l'Anti-VIH de type 1 ou de l'Anti-VIH de type 2 n'est pas obligatoire.
11. Infection à l'hépatite B non traitée. Les patients atteints d'hépatite B chronique (définie comme HBsAg positif) sont éligibles s'ils ont commencé un traitement antiviral pendant au moins 1 mois et s'ils poursuivent le traitement antiviral pendant toute la durée de cette étude.
12. A reçu un vaccin vivant 30 jours avant la première dose du traitement d'essai.
13. A subi une toxicité de grade 4 lors d'un traitement avec une radiothérapie antérieure.
14. A présenté une toxicité intracrânienne de grade 3-4 (hypophysite ou toxicité du système nerveux central) avec une radiothérapie intracrânienne antérieure, un traitement anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou un traitement par inhibiteur de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) .
15. Prend > 4 mg/jour de dexaméthasone ou son équivalent au début de l'immunothérapie ou a nécessité > 4 mg/jour de dexaméthasone ou son équivalent pendant 3 jours consécutifs dans la semaine suivant le début du traitement.
16. Allergies et effets indésirables des médicaments aux éléments suivants : Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ; Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
17. Traitement systémique antérieur utilisant un agent anti-CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 ou d'autres formes d'immunothérapie.
18. A déjà subi une radiothérapie

19. Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion

    1. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
    2. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
20. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. La chirurgie locale des lésions isolées à visée palliative est acceptable.
21. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.
22. Antécédents de carcinose leptoméningée
23. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle).

24. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
    2. Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas <<10 mg/jour>> de prednisone ou son équivalent
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)