Gleichzeitige Radiochemotherapie und Durvalumab für lokoregional fortgeschrittenes Nasopharynxkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes, zuvor unbehandeltes Nasopharynxkarzinom im Stadium III-IVA haben (Staging-Klassifikation des American Joint Committee on Cancer/Union International for Cancer Control, 8. Ausgabe), die eine radikale Chemoradiation +/- Durvalumab erhalten möchten.
2. Frisch eingefrorene Tumorproben und archivierte formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Nasenrachentumorproben müssen für PD-L1-Expressions- und/andere Biomarker-Korrelationsstudien verfügbar sein.
3. Alter zwischen 18-75 Jahren. (Die Altersgrenze wurde auf 75 Jahre festgelegt, da eine frühere Studie in Hongkong zeigte, dass ältere Patienten > 70 Jahre eine schlechte Verträglichkeit der Strahlentherapie und eine schlechtere Überlebenszeit für ihren NPC hatten. Siehe Sze et al. Radikale Strahlentherapie für Nasopharynxkarzinom bei älteren Patienten: Die Bedeutung der Komorbiditätsbewertung Oral Oncology 2012;48:162-167.)
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1
5. Bei allen in Frage kommenden Patienten muss innerhalb von 60 Tagen nach Studieneintritt eine Magnetresonanztomographie von T1-, T2- und T1-kontrastverstärkten Sequenzen der Kopf- und Halsregion und ein PET-CT-Scan durchgeführt werden
6. Modifizierter Charlson-Komorbiditäts-Score <2
7. Adult Comorbidity Evaluation (ACE)-27 Index <2
8. Vorbestehende periphere Neuropathie ≤1

9. Baseline-Kreatinin-Clearance > 60 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel oder abgeleitet durch Sammeln von 24-Stunden-Urin.

   Männchen:

   Kreatinin-Clearance (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

   Weibchen:

   Kreatinin-Clearance (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serum-Kreatinin (mg/dl)

10. Angemessene hämatologische Serumfunktion, definiert als:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
    • Blutplättchen ≥100 × 109/l

11. Angemessene biochemische Serumfunktionen, definiert als:

    • Alanin-Transferase ≤3 × Obergrenze des Normalbereichs (ULT)
    • Aspartattransferase ≤3 × ULT
    • Gesamtbilirubin ≤2 x ULT
    • Albumin ≥2,8 g/dl

12. Für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung für ihren NPC. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
13. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Health Insurance Portability and Accountability Act in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Auswertungen.
14. Körpergewicht >30kg
15. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
16. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

Ausschlusskriterien:

1. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis oder 5 Halbwertszeiten verwendet, je nachdem, welcher Wert kürzer ist.
2. Hat eine Diagnose von schwerer aktiver Sklerodermie, Lupus, einer anderen rheumatologischen oder Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 3 Monate vor Studienrekrutierung. Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder einem Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert, werden an dieser Studie nicht teilnehmen. Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter sind eine Ausnahme von dieser Regel. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit einer unter Hormonersatztherapie stabilen Hypothyreose sind von dieser Studie nicht ausgeschlossen.
3. Hatte einen früheren monoklonalen Antikörper innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Tag 1 der Studie oder wer sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von Wirkstoffen, die länger als 4 Wochen verabreicht wurden früher.
4. Hat innerhalb von 3 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie (einschließlich Sorafenib oder andere Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors) erhalten oder sich von Nebenwirkungen nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels. *Hinweis: Personen mit dauerhaften Toxizitäten ≤Grad 2 (z. Neuropathie) oder Toxizitäten, die durch routinemäßige medizinische Behandlung korrigiert werden (z. Schilddrüsenersatz bei Hypothyreose) sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren. *Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. *Hinweis: Patienten mit Amylase- oder Lipaseerhöhungen ≤Grad 2, die keine entsprechenden klinischen Manifestationen aufweisen (z. Manifestation einer Pankreatitis), sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
5. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, indolente Lymphome oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
6. Hat eine bekannte karzinomatöse Meningitis (auch bekannt als leptomeningeale Karzinomatose).
7. Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
8. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, einschließlich psychiatrischer oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht in der nach Meinung des behandelnden Prüfarztes im besten Interesse der Versuchsperson teilnehmen.
9. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
10. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV-Typ 1/2-Antikörper). Routineuntersuchungen auf Anti-HIV Typ 1 oder Anti-HIV Typ 2 sind nicht obligatorisch.
11. Unbehandelte Hepatitis-B-Infektion. Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg-positiv) sind geeignet, wenn sie seit mindestens 1 Monat mit einer antiviralen Therapie begonnen haben und die antivirale Behandlung während der gesamten Dauer dieser Studie fortsetzen.
12. Hat 30 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
13. Hat bei der Behandlung mit vorheriger Bestrahlung eine Toxizität 4. Grades erfahren.
14. Hat eine intrakranielle Toxizität des Grades 3-4 (Hypophysitis oder Toxizität des zentralen Nervensystems) mit entweder vorheriger intrakranieller Bestrahlung, antiprogrammiertem Zelltod-1 (PD-1) oder zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4) Inhibitortherapie erfahren .
15. Zu Beginn der Immuntherapie > 4 mg/Tag Dexamethason oder dessen Äquivalent einnimmt oder innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung an 3 aufeinanderfolgenden Tagen > 4 mg/Tag Dexamethason oder dessen Äquivalent benötigt hat.
16. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Folgendes: Vorgeschichte einer Allergie gegen die zu untersuchenden Arzneimittelkomponenten; Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
17. Vorherige systemische Therapie unter Verwendung eines Anti-CTLA-4- oder PD-1/PD-L1-Mittels oder anderer Formen der Immuntherapie.
18. Hatte eine vorherige Strahlentherapie

19. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

    1. Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt.
    2. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
20. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis definiert). Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
21. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
22. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
23. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).

24. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> von Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)