狼疮性肾炎病例的符合方案重复肾活检 (REBIOLUP)

研究原理

狼疮性肾炎 (LN) 影响 35-60% 的系统性红斑狼疮 (SLE) 患者，并且构成最严重的疾病表现之一。 有几个因素会导致 LN 中的肾功能损害，包括遗传物质、肾单位禀赋、疾病活动、药物诱导的毒性和肾耀斑。 5% 到 20% 的患病患者在首次 LN 发作后的十年内发展为终末期肾病 (ESKD)。 现有疗法仅在 20-30% 的患者中诱导 6 个月治疗后的肾脏完全缓解，即使对治疗有反应的患者也可能在 35% 的病例中复发。

迄今为止，临床和实验室检查不能可靠地反映组织病理学结果，肾活检对于诊断、分类和排除拟似者是必不可少的。 诱导治疗后对照活检的作用值得商榷，尽管临床和组织学反应之间存在差异的证据越来越多。 具体而言，几项优雅的治疗后活检研究表明，尽管有足够的临床反应，但组织水平的持续活动，表明这些患者可能需要强化免疫抑制。 然而，迄今为止，调查重复肾脏活检在治疗评估和长期肾脏结果中的作用的研究包括有限数量的患者，以及关于治疗反应和肾脏结果的不同定义。 因此，前瞻性多中心符合方案重复活检研究的概念为 LN 的诊断和治疗管理的未来建议提供了证据，获得了越来越多的支持。

一些研究试图确定长期肾脏预后的预测因子，包括常规临床和血清学标志物。 蛋白尿水平 < 0.7-0.8 治疗开始后第 12 个月时的 g/天已在不同队列中得到验证，可作为有利的长期肾脏结果的现成预测指标。 然而，虽然该目标的阳性预测值 (PPV) 很高，但在三项研究中有两项的阴性预测值 (NPV) 很差，因为大多数未达到蛋白尿目标的患者仍有良好的长期结果（Tamirou 等人） al. 2015；Ugolini-Lopes 等人 2017）。 重复活检中的慢性组织损伤与长期肾功能损伤之间的关联已在欧洲和西班牙裔 LN 人群中得到证实（Piñeiro 等人，2016 年）。 最近一项回顾性研究表明，符合方案的重复活检中的高级别残余活性可预测发生 LN 的患者随后的肾脏复发，而重复活检中的高级别慢性损伤可预测长期肾功能损害。 更具体地说，NIH 活动指数评分 > 3 预示着随后的肾病发作，而 NIH 慢性指数评分 > 3 与长期肾功能恶化有关。 值得注意的是，肾小球的活动性病变主要是前者与复发相关的原因，而肾小管间质室的慢性损伤被发现是后者与长期肾功能相关的更重要因素（Parodis 等人，2020 年） .

学习目标

该项目的目标是

• 确定在 12 个月的标准护理免疫抑制后组织病理学缓解的 LN 患者的百分比；
• 将对治疗的组织学和免疫学（免疫沉积物）反应与临床反应相关联；
• 与未接受重复肾活检的匹配对照组患者相比，评估由符合方案重复肾活检结果指导的治疗决策是否能改善肾脏结局。
• 生成有关如何评估纯膜性 LN（ISN/RPS V 类）治疗反应的数据，以及从重复肾脏活检中检索到的信息在预示该 LN 子集的长期肾脏预后中的价值。

学习规划

患有事件活检证实的增殖性或膜性 LN 或其组合的患者，选择以 MMF 或 EURO-Lupus IV CYC（结合 GCs 和 ACE 抑制剂/ARBs）的护理标准免疫抑制治疗开始前瞻性研究。 将允许在上述方案之上进行附加疗法。 在基线时，患者将以 1:1 的比例随机分配，在基线后第 12 个月接受或不接受符合方案的重复肾活检。 随机分组后，将在观察性 REBIOLUP 第 I 部分的框架内对患者进行为期一年的随访。 如果这些试验持续时间不超过 12 个月，则可以纳入参与其他研究者发起或制药行业驱动的治疗试验的患者。 在第 12 个月，REBIOLUP 患者将进入第 II 部分，这是介入性的，允许有±1个月的间隔。

在基线时 2003 ISN/RPS III/IV 级 (± V) 且 NIH 活动指数评分 > 3（根据最近的概念验证回顾性分析截断）的患者中，免疫抑制治疗将根据医生和患者的共同决定加强（见下面的建议）。 在基线纯膜性肾炎（ISN/RPS V 级）的情况下，在重复活检中转变为 ISN/RPS III/IV 级（± V），将应用相同的算法。

对于重复活检的纯膜性（2003 ISN/RPS V 类）LN 患者，活检的个体评估应引导治疗决策。

未接受重复活检的患者将根据标准临床参数进行治疗。 将在两个研究组之间比较第 24 个月的完全肾反应百分比和第 60 个月的肾损伤百分比。

随机分配到对照组（即不接受符合方案的重复活检）的患者在基线后大约第 12 个月时根据临床指征接受了重复肾活检，例如 由于主要无反应或恶化，将在控制臂中（根据意图）进行主要分析，此外，与介入臂中的患者一起进行二次分析。

统计功效计算和所需的受试者数量

“无重复活检”组患者在第 24 个月时的预期 CRR 频率为 40%。 研究人员认为，支持“重复活检”组的 20% 差异具有临床意义（即第 24 个月 CRR 的频率为 60%）。 要检测这种差异，α 水平为 0.05，功效为 0.80，每组需要 98 名患者。 为了将预期的 5% 退出比例考虑在内，需要招募 206 名患有增生性 [2003 ISN/RPS III/IV 级（A 或 A/C）] 狼疮性肾炎的患者。 患有活动性膜性 LN（2003 ISN/RPS V 级）的患者也将参加 REBIOLUP；然而，每组患者的目标数量将仅基于增殖性病例，因为功效计算是基于增殖性 LN 研究的数据。

根据每个中心每年 3-5 名患者的预期年度纳入率，即 2 年期间 6-10 名患者，大约 20-30 个 LN 专业中心将需要参与该研究。