Biópsia renal repetida por protocolo em casos incidentes de nefrite lúpica (REBIOLUP)

Justificativa do estudo

A nefrite lúpica (NL) afeta 35-60% dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e constitui uma das manifestações mais graves da doença. Vários fatores contribuem para o comprometimento da função renal na NL, incluindo carga genética, dotação de néfrons, atividade da doença, toxicidade induzida por drogas e exacerbações renais. Cinco a 20% dos pacientes afetados desenvolvem doença renal terminal (ESKD) dentro de dez anos a partir do primeiro episódio de NL. As terapias disponíveis induzem remissão renal completa em apenas 20-30% dos pacientes após seis meses de tratamento, e mesmo os pacientes que respondem à terapia podem recidivar em 35% dos casos.

Até o momento, os testes clínicos e laboratoriais não podem refletir de forma confiável os achados histopatológicos, e a biópsia renal é indispensável para o diagnóstico, classificação e exclusão de mimetizadores. O papel das biópsias de controle após a terapia de indução é discutível, apesar de acumular evidências de discrepâncias entre as respostas clínicas e histológicas. Concretamente, vários estudos elegantes de biópsia pós-tratamento demonstraram atividade persistente no nível do tecido, apesar da resposta clínica adequada, sugerindo que a imunossupressão intensificada pode ser necessária nesses pacientes. No entanto, os estudos que investigam o papel das biópsias renais repetidas na avaliação do tratamento e no resultado renal a longo prazo incluíram até o momento um número limitado de pacientes e definições variadas em relação à resposta ao tratamento e ao resultado renal. Assim, o conceito de um estudo multicêntrico prospectivo de biópsia repetida por protocolo para gerar evidências para futuras recomendações para o manejo diagnóstico e terapêutico da NL ganha cada vez mais apoio.

Vários estudos têm procurado identificar preditores de prognóstico renal a longo prazo, incluindo marcadores clínicos e sorológicos de rotina. Níveis de proteinúria < 0,7-0,8 g/dia no mês 12 após o início do tratamento foram validados em diferentes coortes como um preditor prontamente disponível de resultado renal favorável a longo prazo. No entanto, enquanto o valor preditivo positivo (VPP) dessa meta foi alto, o valor preditivo negativo (VPN) foi ruim em dois dos três estudos, uma vez que a maioria dos pacientes que não atingiu a meta de proteinúria ainda teve um bom resultado a longo prazo (Tamirou et al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Associações entre dano tecidual crônico em biópsias repetidas e comprometimento da função renal de longo prazo foram demonstradas em populações LN europeias e hispânicas (Piñeiro et al. 2016). Foi recentemente demonstrado em um estudo retrospectivo que um alto grau de atividade residual em biópsias repetidas por protocolo previu recidiva renal subsequente em pacientes com NL incidente, e um alto grau de dano crônico em biópsias repetidas previu comprometimento da função renal a longo prazo. Mais especificamente, os escores do índice de atividade do NIH > 3 previram exacerbações renais subsequentes, enquanto os escores do índice de cronicidade do NIH > 3 foram associados à deterioração da função renal em longo prazo. Vale a pena notar que as lesões ativas nos glomérulos foram responsáveis ​​principalmente pela primeira associação com recidivas, enquanto o dano crônico no compartimento tubulointersticial foi considerado um contribuinte mais importante para a última associação com a função renal de longo prazo (Parodis et al. 2020) .

Objetivos do estudo

Os objetivos do projeto serão

• determinar a porcentagem de pacientes com NL em remissão histopatológica após 12 meses de imunossupressão padrão;
• correlacionar a resposta histológica e imunológica (depósitos imunológicos) à terapia com a resposta clínica;
• avaliar se as decisões terapêuticas orientadas pelos resultados de uma biópsia renal repetida de acordo com o protocolo melhoram os resultados renais em comparação com um grupo de controle pareado de pacientes que não foram submetidos a biópsia renal repetida.
• gerar dados sobre como avaliar a resposta à terapia em LN membranoso puro (ISN/RPS classe V), bem como o valor das informações recuperadas de biópsias renais repetidas em prever o prognóstico renal de longo prazo neste subconjunto de LN.

Design de estudo

Pacientes com um NL proliferativo ou membranoso comprovado por biópsia incidente, ou combinações dos mesmos, selecionados para serem iniciados na terapia imunossupressora padrão com MMF ou EURO-Lupus IV CYC (combinado com GCs e inibidores da ECA/ARBs) serão inscritos neste estudo prospectivo. Serão permitidas terapias complementares aos regimes acima mencionados. No início do estudo, os pacientes serão randomizados 1:1 para serem ou não submetidos a uma repetição da biópsia renal de acordo com o protocolo no mês 12 a partir do início. Após a randomização, os pacientes serão acompanhados por um ano no âmbito do REBIOLUP Parte I, que é observacional. A inclusão de pacientes que participam de outros ensaios terapêuticos iniciados por investigadores ou conduzidos pela indústria farmacêutica será possível, desde que esses ensaios não durem mais de 12 meses. No mês 12, os pacientes do REBIOLUP entrarão na Parte II, que é intervencionista e é permitido um intervalo de ± 1 mês.

Em pacientes com 2003 ISN/RPS classe III/IV (± V) no início e uma pontuação do índice de atividade NIH > 3 (limite com base em uma análise retrospectiva recente de prova de conceito) na repetição da biópsia renal, a terapia imunossupressora será intensificado com base na decisão compartilhada do médico e do paciente (ver recomendações abaixo). Em casos de nefrite membranosa pura (ISN/RPS classe V) no início do estudo que se transformou em ISN/RPS classe III/IV (± V) na repetição da biópsia, o mesmo algoritmo será aplicado.

Em pacientes com NL membranoso puro (2003 ISN/RPS classe V) na biópsia repetida, a avaliação individual da biópsia deve orientar a decisão do tratamento.

Os pacientes que não foram submetidos a uma nova biópsia serão tratados de acordo com os parâmetros clínicos padrão. As porcentagens de resposta renal completa no mês 24 e insuficiência renal no mês 60 serão comparadas entre os dois braços do estudo.

Pacientes randomizados para o braço de controle (ou seja, para não serem submetidos à repetição da biópsia por protocolo) que foram submetidos a uma repetição da biópsia renal por indicação clínica aproximadamente no mês 12 da linha de base, por exemplo devido à não resposta primária ou piora, serão analisados ​​no braço de controle (conforme a intenção) para a análise primária e, adicionalmente, juntamente com os pacientes do braço de intervenção em uma análise secundária.

Cálculo de poder estatístico e número de sujeitos necessários

A frequência prevista de CRR no mês 24 em pacientes do braço "sem repetição da biópsia" é de 40%. Os investigadores consideram que uma diferença de 20% a favor da "biópsia repetida" seria clinicamente significativa (ou seja, uma frequência de 60% CRR no mês 24). Para detectar tal diferença, com um nível α de 0,05 e um poder de 0,80, é necessário um número de 98 pacientes por braço. Para levar em conta uma proporção de desistência antecipada de 5%, 206 pacientes com nefrite lúpica proliferativa incidente [2003 ISN/RPS classe III/IV (A ou A/C)] precisarão ser inscritos. Serão também inscritos no REBIOLUP os doentes com LN membranosa activa incidente (2003 ISN/RPS classe V); no entanto, o número-alvo de pacientes por braço será baseado apenas em casos proliferativos, uma vez que o cálculo do poder foi baseado em dados de estudos de NL proliferativa.

Com base em uma taxa de inclusão anual prevista de 3-5 pacientes por ano por centro, ou seja, 6-10 pacientes durante um período de 2 anos, aproximadamente 20-30 centros especializados em NL precisarão participar do estudo.