Opakovaná biopsie ledvin podle protokolu v mimořádných případech lupusové nefritidy (REBIOLUP)

Zdůvodnění studie

Lupusová nefritida (LN) postihuje 35–60 % pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) a představuje jeden z nejzávažnějších projevů onemocnění. K poškození funkce ledvin u LN přispívá několik faktorů, včetně genetického nákladu, vybavení nefrony, aktivity onemocnění, toxicita vyvolaná léky a vzplanutí ledvin. U pěti až 20 % postižených pacientů se rozvine onemocnění ledvin v konečném stadiu (ESKD) do deseti let od první epizody LN. Dostupné terapie navozují kompletní renální remisi pouze u 20–30 % pacientů po šesti měsících léčby a dokonce i pacienti, kteří reagují na léčbu, mohou ve 35 % případů recidivovat.

Dosud nemohou klinické a laboratorní testy spolehlivě odrážet histopatologické nálezy a biopsie ledviny je nepostradatelná pro diagnostiku, klasifikaci a vyloučení mimikerů. Role kontrolních biopsií po indukční terapii je diskutabilní, navzdory hromadění důkazů o nesrovnalostech mezi klinickými a histologickými odpověďmi. Konkrétně několik elegantních bioptických studií po léčbě prokázalo přetrvávající aktivitu na úrovni tkáně navzdory adekvátní klinické odpovědi, což naznačuje, že u těchto pacientů může být vyžadována zesílená imunosuprese. Studie zkoumající úlohu opakovaných biopsií ledvin při hodnocení léčby a dlouhodobého renálního výsledku však dosud zahrnovaly omezený počet pacientů a různé definice týkající se léčebné odpovědi a renálního výsledku. Koncepce prospektivní multicentrické studie opakované biopsie podle protokolu, která má získat důkazy pro budoucí doporučení pro diagnostické a terapeutické řízení LN, tak získává stále větší podporu.

Několik studií se snažilo identifikovat prediktory dlouhodobé renální prognózy, včetně rutinních klinických a sérologických markerů. Hladiny proteinurie < 0,7-0,8 g/den ve 12. měsíci po zahájení léčby byly ověřeny v různých kohortách jako snadno dostupný prediktor příznivého dlouhodobého renálního výsledku. Zatímco však pozitivní prediktivní hodnota (PPV) tohoto cíle byla vysoká, negativní prediktivní hodnota (NPV) byla nízká ve dvou ze tří studií, protože většina pacientů, kteří nedosáhli cíle proteinurie, měla stále dobrý dlouhodobý výsledek (Tamirou et 2015, Ugolini-Lopes et al. 2017). Asociace mezi chronickým poškozením tkáně při opakovaných biopsiích a dlouhodobým poškozením renálních funkcí byly prokázány v evropské a hispánské populaci LN (Piñeiro et al. 2016). Nedávno bylo v retrospektivní studii prokázáno, že vysoký stupeň reziduální aktivity v opakovaných biopsiích podle protokolu predikoval následný renální relaps u pacientů s incidentem LN a vysoký stupeň chronického poškození v opakovaných biopsiích predikoval dlouhodobou poruchu funkce ledvin. Přesněji, skóre indexu aktivity NIH > 3 předpovídalo následné vzplanutí ledvin, zatímco skóre indexu chronicity NIH > 3 bylo spojeno se zhoršením funkce ledvin v dlouhodobém horizontu. Stojí za zmínku, že aktivní léze v glomerulech většinou odpovídaly za první spojení s relapsy, zatímco bylo zjištěno, že chronické poškození v tubulointersticiálním kompartmentu je důležitějším přispěvatelem k druhému spojení s dlouhodobou funkcí ledvin (Parodis et al. 2020). .

Cíle studia

Cíle projektu budou

• stanovit procento pacientů s LN v histopatologické remisi po 12 měsících standardní péče imunosuprese;
• korelovat histologickou a imunologickou (imunitní depozita) odpověď na terapii s klinickou odpovědí;
• zhodnotit, zda terapeutická rozhodnutí řízená výsledky opakované biopsie ledviny podle protokolu zlepšují renální výsledky ve srovnání s odpovídající kontrolní skupinou pacientů, kteří nepodstoupili opakovanou biopsii ledviny.
• generovat data o tom, jak vyhodnotit odpověď na terapii u čisté membránové LN (ISN/RPS třída V), stejně jako hodnotu informací získaných z opakovaných biopsií ledvin pro předpovídání dlouhodobé renální prognózy v této podskupině LN.

Studovat design

Do této studie budou zařazeni pacienti s proliferativní nebo membranózní LN nebo jejich kombinacemi prokázanými biopsií, u kterých bude zahájena standardní imunosupresivní léčba buď MMF nebo EURO-Lupus IV CYC (v kombinaci s GC a ACE inhibitory/ARB). prospektivní studie. Přídavné terapie k výše uvedeným režimům budou povoleny. Na začátku budou pacienti randomizováni v poměru 1:1, aby buď podstoupili nebo nepodstoupili opakovanou biopsii ledvin podle protokolu ve 12. měsíci od výchozího stavu. Po randomizaci budou pacienti jeden rok sledováni v rámci REBIOLUP Part I, který je observační. Zařazení pacientů účastnících se jiných zkoušejících nebo farmaceutických průmyslem řízených terapeutických studií bude možné za předpokladu, že tyto studie nebudou trvat déle než 12 měsíců. Ve 12. měsíci pacienti REBIOLUP vstoupí do části II, která je intervenční a je povolen interval ± 1 měsíc.

U pacientů s 2003 ISN/RPS třída III/IV (± V) na začátku a skóre indexu aktivity NIH > 3 (hranice založená na nedávné retrospektivní analýze proof-of-concept) v opakované biopsii ledviny, imunosupresivní léčba bude zesílena na základě společného rozhodnutí lékaře a pacienta (viz doporučení níže). V případech čisté membranózní nefritidy (ISN/RPS třída V) na počátku, která se v opakované biopsii transformovala na ISN/RPS třídy III/IV (± V), bude použit stejný algoritmus.

U pacientů s čistě membranózní (2003 ISN/RPS třída V) LN při opakované biopsii by rozhodnutí o léčbě mělo řídit individuální posouzení biopsie.

Pacienti, kteří nepodstoupili opakovanou biopsii, budou léčeni podle standardních klinických parametrů. Procenta kompletní renální odpovědi ve 24. měsíci a renálního poškození v 60. měsíci budou porovnána mezi dvěma rameny studie.

Pacienti randomizovaní do kontrolní větve (tj. kteří nepodstoupili opakovanou biopsii podle protokolu), kteří podstoupili opakovanou biopsii ledviny na základě klinické indikace přibližně ve 12. měsíci od výchozí hodnoty, např. v důsledku primární neodpovědi nebo zhoršení budou analyzovány v kontrolním rameni (podle záměru) pro primární analýzu a navíc spolu s pacienty v intervenčním rameni v sekundární analýze.

Statistický výpočet výkonu a počet potřebných subjektů

Předpokládaná frekvence CRR ve 24. měsíci u pacientů v rameni „bez opakované biopsie“ je 40 %. Vyšetřovatelé se domnívají, že rozdíl 20 % ve prospěch ramene s „opakovanou biopsií“ by byl klinicky významný (tj. frekvence 60 % CRR ve 24. měsíci). K detekci takového rozdílu je při hladině α 0,05 a síle 0,80 zapotřebí počet 98 pacientů na rameno. Aby bylo možné vzít v úvahu očekávaný 5% podíl vyřazení, bude nutné zařadit 206 pacientů s incidentní proliferativní [2003 ISN/RPS třída III/IV (A nebo A/C)] lupusovou nefritidou. Do REBIOLUPu budou zařazeni také pacienti s incidentní aktivní membránovou LN (2003 ISN/RPS třída V); cílový počet pacientů na rameno však bude založen pouze na proliferativních případech, protože výpočet síly byl založen na údajích ze studií proliferativní LN.

Na základě očekávané roční míry inkluze 3–5 pacientů ročně na centrum, tj. 6–10 pacientů během 2 let, se studie bude muset zúčastnit přibližně 20–30 center s odborností LN.