Biopsie rénale répétée selon le protocole dans les cas incidents de néphrite lupique (REBIOLUP)

Justification de l'étude

La néphrite lupique (LN) affecte 35 à 60 % des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LES) et constitue l'une des manifestations les plus graves de la maladie. Plusieurs facteurs contribuent à l'altération de la fonction rénale dans le LN, notamment le cargo génétique, la dotation en néphrons, l'activité de la maladie, la toxicité induite par les médicaments et les poussées rénales. Cinq à 20 % des patients atteints développent une insuffisance rénale terminale (ESKD) dans les dix ans suivant le premier épisode LN. Les traitements disponibles induisent une rémission rénale complète chez seulement 20 à 30 % des patients après six mois de traitement, et même les patients qui répondent au traitement peuvent rechuter dans 35 % des cas.

À ce jour, les tests cliniques et de laboratoire ne peuvent pas refléter de manière fiable les résultats histopathologiques, et la biopsie rénale est indispensable pour le diagnostic, la classification et l'exclusion des imitateurs. Le rôle des biopsies de contrôle après le traitement d'induction est discutable, malgré l'accumulation de preuves de divergences entre les réponses cliniques et histologiques. Concrètement, plusieurs études de biopsie post-traitement élégantes ont démontré une activité persistante au niveau des tissus malgré une réponse clinique adéquate, suggérant qu'une immunosuppression intensifiée peut être nécessaire chez ces patients. Cependant, les études portant sur le rôle des biopsies rénales répétées dans l'évaluation du traitement et les résultats rénaux à long terme ont jusqu'à présent inclus un nombre limité de patients et des définitions variables concernant la réponse au traitement et les résultats rénaux. Ainsi, le concept d'une étude prospective multicentrique de biopsie répétée par protocole pour générer des preuves pour les futures recommandations pour la prise en charge diagnostique et thérapeutique de la LN gagne un soutien croissant.

Plusieurs études ont cherché à identifier des prédicteurs du pronostic rénal à long terme, y compris des marqueurs cliniques et sérologiques de routine. Niveaux de protéinurie < 0,7-0,8 g/jour au mois 12 après le début du traitement ont été validés dans différentes cohortes comme prédicteur facilement disponible d'une évolution rénale favorable à long terme. Cependant, alors que la valeur prédictive positive (VPP) de cette cible était élevée, la valeur prédictive négative (VPN) était faible dans deux des trois études, puisque la plupart des patients n'atteignant pas la cible de protéinurie avaient tout de même un bon résultat à long terme (Tamirou et al. 2015 ; Ugolini-Lopes et al. 2017). Des associations entre des lésions tissulaires chroniques lors de biopsies répétées et une altération de la fonction rénale à long terme ont été démontrées dans les populations LN européennes et hispaniques (Piñeiro et al. 2016). Il a été récemment démontré dans une étude rétrospective qu'un degré élevé d'activité résiduelle dans les biopsies répétées selon le protocole prédisait une rechute rénale ultérieure chez les patients atteints de LN incident, et qu'un degré élevé de lésions chroniques dans les biopsies répétées prédisait une altération de la fonction rénale à long terme. Plus précisément, les scores de l'indice d'activité NIH> 3 prédisaient les poussées rénales ultérieures, tandis que les scores de l'indice de chronicité NIH> 3 étaient associés à une détérioration de la fonction rénale à long terme. Il convient de noter que les lésions actives dans les glomérules représentaient principalement la première association avec les rechutes, tandis que les lésions chroniques dans le compartiment tubulo-interstitiel se sont révélées être un contributeur plus important à cette dernière association avec la fonction rénale à long terme (Parodis et al. 2020) .

Objectifs de l'étude

Les objectifs du projet seront

• déterminer le pourcentage de patients LN en rémission histopathologique après 12 mois d'immunosuppression standard ;
• pour corréler la réponse histologique et immunologique (dépôts immuns) à la thérapie avec la réponse clinique ;
• évaluer si les décisions thérapeutiques guidées par les résultats d'une biopsie rénale répétée selon le protocole améliorent les résultats rénaux par rapport à un groupe témoin apparié de patients qui n'ont pas subi de biopsie rénale répétée.
• pour générer des données sur la façon d'évaluer la réponse au traitement dans le LN membraneux pur (ISN/RPS classe V), ainsi que la valeur des informations extraites des biopsies rénales répétées pour présager un pronostic rénal à long terme dans ce sous-ensemble de LN.

Étudier le design

Les patients présentant un LN prolifératif ou membranaire incident prouvé par biopsie, ou des combinaisons de ceux-ci, sélectionnés pour être initiés au traitement immunosuppresseur standard avec MMF ou EURO-Lupus IV CYC (combiné avec des GC et des inhibiteurs de l'ECA/ARA) seront inscrits dans ce étude prospective. Les thérapies complémentaires en plus des régimes susmentionnés seront autorisées. Au départ, les patients seront randomisés 1: 1 pour subir ou non une biopsie rénale répétée selon le protocole au mois 12 à partir du départ. Après randomisation, les patients seront suivis pendant un an dans le cadre de REBIOLUP Part I, qui est observationnel. L'inclusion de patients participant à d'autres essais thérapeutiques initiés par des investigateurs ou pilotés par l'industrie pharmaceutique sera rendue possible, à condition que ces essais ne durent pas plus de 12 mois. Au mois 12, les patients REBIOLUP entreront dans la partie II, qui est interventionnelle et un intervalle de ± 1 mois est autorisé.

Chez les patients avec 2003 ISN/RPS classe III/IV (± V) au départ et un score d'index d'activité NIH > 3 (seuil basé sur une récente analyse rétrospective de preuve de concept) lors de la biopsie rénale répétée, le traitement immunosuppresseur seront intensifiés en fonction de la décision partagée du médecin et du patient (voir les recommandations ci-dessous). En cas de néphrite membraneuse pure (ISN/RPS classe V) à l'inclusion qui s'est transformée en ISN/RPS classe III/IV (± V) lors de la biopsie répétée, le même algorithme sera appliqué.

Chez les patients présentant une LN membraneuse pure (2003 ISN/RPS classe V) lors de la biopsie répétée, l'évaluation individuelle de la biopsie devrait orienter la décision de traitement.

Les patients qui n'ont pas subi de nouvelle biopsie seront traités selon les paramètres cliniques standard. Les pourcentages de réponse rénale complète au mois 24 et d'insuffisance rénale au mois 60 seront comparés entre les deux bras de l'étude.

Patients randomisés dans le bras témoin (c'est-à-dire pour ne pas subir de biopsie répétée selon le protocole) qui ont subi une biopsie rénale répétée sur indication clinique environ au mois 12 à partir de la ligne de base, par ex. en raison d'une non-réponse primaire ou d'une aggravation, seront analysés dans le bras contrôle (selon l'intention) pour l'analyse primaire, et, en plus, avec les patients du bras interventionnel dans une analyse secondaire.

Calcul de la puissance statistique et nombre de sujets nécessaires

La fréquence anticipée de CRR au mois 24 chez les patients du bras "pas de répétition de biopsie" est de 40 %. Les investigateurs considèrent qu'une différence de 20% en faveur du bras "répétition biopsie" serait cliniquement significative (soit une fréquence de 60% de CRR à 24 mois). Pour détecter une telle différence, avec un niveau α de 0,05 et une puissance de 0,80, un nombre de 98 patients par bras est nécessaire. Afin de tenir compte d'une proportion d'abandon anticipée de 5 %, 206 patients atteints de néphrite lupique proliférative incidente [2003 ISN/RPS classe III/IV (A ou A/C)] devront être inclus. Les patients présentant un LN membraneux actif incident (2003 ISN/RPS classe V) seront également inclus dans REBIOLUP ; cependant, le nombre cible de patients par bras sera basé uniquement sur les cas prolifératifs, puisque le calcul de la puissance a été basé sur les données d'études de LN prolifératif.

Sur la base d'un taux d'inclusion annuel prévu de 3 à 5 patients par an et par centre, soit 6 à 10 patients sur une période de 2 ans, environ 20 à 30 centres d'expertise LN devront participer à l'étude.