Повторная биопсия почки в соответствии с протоколом в новых случаях волчаночного нефрита (REBIOLUP)

Обоснование исследования

Волчаночный нефрит (ВН) поражает 35-60% больных системной красной волчанкой (СКВ) и представляет собой одно из наиболее тяжелых проявлений заболевания. Несколько факторов способствуют нарушению функции почек при ВН, включая генетический груз, наличие нефронов, активность заболевания, лекарственную токсичность и почечные обострения. У 5-20% больных развивается терминальная стадия болезни почек (ТХПН) в течение десяти лет после первого эпизода ВН. Доступные методы лечения вызывают полную почечную ремиссию только у 20–30% пациентов после шести месяцев лечения, и даже у пациентов, которые отвечают на терапию, может возникнуть рецидив в 35% случаев.

На сегодняшний день клинические и лабораторные тесты не могут достоверно отражать гистопатологические данные, и биопсия почки необходима для диагностики, классификации и исключения имитаторов. Роль контрольных биопсий после индукционной терапии является спорной, несмотря на накопление данных о расхождениях между клиническими и гистологическими ответами. В частности, несколько элегантных исследований биопсии после лечения продемонстрировали постоянную активность на уровне ткани, несмотря на адекватный клинический ответ, что позволяет предположить, что у этих пациентов может потребоваться интенсивная иммуносупрессия. Тем не менее, исследования, изучающие роль повторных биопсий почек в оценке лечения и долгосрочных почечных исходах, до настоящего времени включали ограниченное число пациентов и различные определения в отношении ответа на лечение и почечных исходов. Таким образом, концепция проспективного многоцентрового исследования повторной биопсии в соответствии с протоколом для получения доказательств для будущих рекомендаций по диагностическому и терапевтическому лечению ВН получает все большую поддержку.

В нескольких исследованиях была предпринята попытка определить предикторы долгосрочного почечного прогноза, включая рутинные клинические и серологические маркеры. Уровни протеинурии <0,7-0,8 г/день через 12 месяцев после начала лечения были проверены в различных когортах в качестве легкодоступного предиктора благоприятного долгосрочного почечного исхода. Однако в то время как положительная прогностическая ценность (PPV) этой цели была высокой, отрицательная прогностическая ценность (NPV) была плохой в двух из трех исследований, поскольку у большинства пациентов, не достигших целевого уровня протеинурии, все же был хороший долгосрочный результат (Tamirou et al. и др., 2015; Уголини-Лопес и др., 2017). Связь между хроническим повреждением тканей при повторных биопсиях и длительным нарушением функции почек была продемонстрирована в европейских и латиноамериканских популяциях ВН (Pineiro et al., 2016). Недавно в ретроспективном исследовании было продемонстрировано, что высокая степень остаточной активности при повторных биопсиях в соответствии с протоколом предсказывала последующий почечный рецидив у пациентов с развившимся ВН, а высокая степень хронического повреждения при повторных биопсиях предсказывала долгосрочное нарушение функции почек. Более конкретно, индекс активности NIH > 3 предсказывал последующие почечные обострения, тогда как индекс хронизации NIH > 3 был связан с ухудшением функции почек в долгосрочной перспективе. Стоит отметить, что активные поражения клубочков в основном объясняют первую связь с рецидивами, тогда как хроническое повреждение тубулоинтерстициального компартмента оказалось более важным фактором последней связи с долгосрочной функцией почек (Parodis et al. 2020). .

Цели исследования

Цели проекта будут

• определить процент пациентов с ВН в гистопатологической ремиссии после 12 месяцев стандартной иммуносупрессии;
• соотнести гистологический и иммунологический (иммунные отложения) ответ на терапию с клиническим ответом;
• оценить, улучшают ли терапевтические решения, основанные на результатах повторной биопсии почки в соответствии с протоколом, почечные исходы по сравнению с подобранной контрольной группой пациентов, которым не выполнялась повторная биопсия почки.
• для получения данных о том, как оценить ответ на терапию в чистом мембранозном ВН (ISN/RPS класс V), а также значение информации, полученной из повторных биопсий почек, в прогнозировании долгосрочного почечного прогноза в этой подгруппе ВН.

Дизайн исследования

Пациенты с подтвержденным биопсией пролиферативным или мембранозным ВН или их комбинациями, выбранные для начала стандартной иммуносупрессивной терапии ММФ или EURO-Lupus IV CYC (в сочетании с ГК и ингибиторами АПФ/БРА), будут включены в это исследование. перспективное исследование. Допускается дополнительная терапия в дополнение к вышеупомянутым схемам. На исходном уровне пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для проведения повторной биопсии почки в соответствии с протоколом или без нее на 12-м месяце от исходного уровня. После рандомизации пациенты будут наблюдаться в течение одного года в рамках части I REBIOLUP, которая является наблюдательной. Будет возможно включение пациентов, участвующих в других терапевтических испытаниях, инициированных исследователями или фармацевтической промышленностью, при условии, что эти испытания не длятся более 12 месяцев. Через 12 месяцев пациенты REBIOLUP переходят к части II, которая является интервенционной, и допускается интервал ± 1 месяц.

У пациентов с классом III/IV ISN/RPS 2003 г. (± V) на исходном уровне и индексом активности NIH > 3 (пороговое значение, основанное на недавнем ретроспективном анализе подтверждения концепции) при повторной биопсии почки иммуносупрессивная терапия будет усилен на основании общего решения врача и пациента (см. рекомендации ниже). В случаях чистого мембранозного нефрита (класс V по ISN/RPS) на исходном уровне, который трансформировался в класс III/IV по ISN/RPS (± V) при повторной биопсии, будет применяться тот же алгоритм.

У пациентов с чисто мембранозным (2003 г. ISN/RPS класс V) ВН при повторной биопсии индивидуальная оценка результатов биопсии должна определять решение о лечении.

Пациентов, которым не была проведена повторная биопсия, будут лечить в соответствии со стандартными клиническими параметрами. Процент полного почечного ответа на 24-м месяце и почечной недостаточности на 60-м месяце будет сравниваться между двумя исследуемыми группами.

Пациенты, рандомизированные в контрольную группу (т.е. не подвергавшиеся повторной биопсии в соответствии с протоколом), которым была выполнена повторная биопсия почки по клиническим показаниям примерно через 12 месяцев от исходного уровня, например. из-за первичного отсутствия ответа или ухудшения, будут проанализированы в контрольной группе (согласно намерению) для первичного анализа и, дополнительно, вместе с пациентами в интервенционной группе во вторичном анализе.

Статистический расчет мощности и необходимое количество субъектов

Ожидаемая частота CRR через 24 месяца у пациентов группы «без повторной биопсии» составляет 40%. Исследователи считают, что разница в 20% в пользу группы «повторная биопсия» была бы клинически значимой (то есть частота 60% CRR на 24-м месяце). Для обнаружения такой разницы при уровне α 0,05 и мощности 0,80 требуется 98 пациентов на группу. Для того чтобы принять во внимание ожидаемую долю отсева 5%, необходимо включить 206 пациентов с впервые возникшим пролиферативным волчаночным нефритом [класс III/IV по ISN/RPS 2003 г. (A или A/C)]. Пациенты с инцидентом с активным мембранозным ЛУ (класс V по ISN/RPS 2003 г.) также будут включены в REBIOLUP; однако целевое количество пациентов на группу будет основано только на пролиферативных случаях, поскольку расчет мощности был основан на данных исследований пролиферативного ВН.

Исходя из ожидаемого ежегодного включения 3–5 пациентов в год на центр, т. е. 6–10 пациентов в течение 2-летнего периода, в исследовании должны будут принять участие примерно 20–30 центров экспертизы ЛН.