Per-protokoll Gjenta nyrebiopsi i tilfeller av lupus nefritis (REBIOLUP)

Studierasjonal

Lupus nefritis (LN) rammer 35-60 % av pasientene med systemisk lupus erythematosus (SLE), og utgjør en av de mest alvorlige sykdomsmanifestasjonene. Flere faktorer bidrar til nedsatt nyrefunksjon i LN, inkludert genetisk last, nefronbegavelse, sykdomsaktivitet, medikamentindusert toksisitet og nyreutbrudd. Fem til 20 % av de rammede pasientene utvikler sluttstadium nyresykdom (ESKD) innen ti år fra den første LN-episoden. Tilgjengelige terapier induserer fullstendig nyremisjon hos bare 20-30 % av pasientene etter seks måneders behandling, og til og med pasienter som responderer på terapi kan få tilbakefall i 35 % av tilfellene.

Til dags dato kan ikke kliniske og laboratorietester reflektere pålitelig histopatologiske funn, og nyrebiopsi er uunnværlig for diagnose, klassifisering og ekskludering av etterlignere. Rollen til kontrollbiopsier etter induksjonsterapi er diskutabel, til tross for akkumulerende bevis på uoverensstemmelser mellom kliniske og histologiske responser. I betongen har flere elegante biopsistudier etter behandling vist vedvarende aktivitet på vevsnivå til tross for adekvat klinisk respons, noe som tyder på at intensivert immunsuppresjon kan være nødvendig hos disse pasientene. Studier som undersøker rollen til gjentatte nyrebiopsier i behandlingsevaluering og langsiktig nyreresultat har imidlertid hittil inkludert et begrenset antall pasienter, og varierende definisjoner angående behandlingsrespons og nyreresultat. Dermed får konseptet med en prospektiv multisentrisk per-protokoll gjentatt biopsistudie for å generere bevis for fremtidige anbefalinger for diagnostisk og terapeutisk behandling av LN økende støtte.

Flere studier har forsøkt å identifisere prediktorer for langsiktig nyreprognose, inkludert rutinemessige kliniske og serologiske markører. Proteinurinivåer < 0,7-0,8 g/dag ved måned 12 etter oppstart av behandling har blitt validert i forskjellige kohorter som en lett tilgjengelig prediktor for gunstig langtids nyreutfall. Men mens den positive prediktive verdien (PPV) til dette målet var høy, var den negative prediktive verdien (NPV) dårlig i to av tre studier, siden de fleste pasienter som ikke oppnådde proteinurimålet, fortsatt hadde et godt langsiktig resultat (Tamirou et al. al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Assosiasjoner mellom kronisk vevsskade ved gjentatte biopsier og langvarig nedsatt nyrefunksjon er påvist i europeiske og latinamerikanske LN-populasjoner (Piñeiro et al. 2016). Det ble nylig demonstrert i en retrospektiv studie at en høy grad av restaktivitet i gjentatte biopsier per protokoll predikerte påfølgende nyretilbakefall hos pasienter med tilfeldig LN, og en høy grad av kronisk skade i gjentatte biopsier predikerte langvarig nedsatt nyrefunksjon. Mer spesifikt predikerte NIH-aktivitetsindeksscore > 3 påfølgende nyreutbrudd, mens NIH-kronisitetsindeksscore > 3 var assosiert med forverring av nyrefunksjonen på lang sikt. Det er verdt å merke seg at aktive lesjoner i glomeruli for det meste sto for den førstnevnte assosiasjonen med tilbakefall, mens kronisk skade i det tubulointerstitielle avdelingen ble funnet å være en viktigere bidragsyter til sistnevnte assosiasjon med langvarig nyrefunksjon (Parodis et al. 2020). .

Studiemål

Målene for prosjektet vil være

• å bestemme prosentandelen av LN-pasienter i histopatologisk remisjon etter 12 måneders immunsuppresjon av standardbehandling;
• å korrelere histologisk og immunologisk (immunavleiring) respons på terapi med klinisk respons;
• å evaluere om terapeutiske beslutninger styrt av resultatene av en gjentatt nyrebiopsi per protokoll forbedrer nyreresultatene sammenlignet med en matchet kontrollgruppe av pasienter som ikke gjennomgikk gjentatt nyrebiopsi.
• å generere data om hvordan man kan evaluere respons på terapi i ren membranøs LN (ISN/RPS klasse V), samt verdien av informasjonen hentet fra gjentatte nyrebiopsier for å varsle langsiktig nyreprognose i denne LN-undergruppen.

Studere design

Pasienter med en tilfeldig biopsi-bevist proliferativ eller membranøs LN, eller kombinasjoner derav, valgt til å bli initiert ved standardbehandling immunsuppressiv terapi med enten MMF eller EURO-Lupus IV CYC (kombinert med GCs og ACE-hemmere/ARBs) vil bli registrert i dette prospektiv studie. Tilleggsterapier på toppen av de nevnte regimene vil være tillatt. Ved baseline vil pasienter bli randomisert 1:1 til enten å gjennomgå eller ikke gjennomgå en gjentatt nyrebiopsi i henhold til protokoll ved måned 12 fra baseline. Etter randomisering vil pasientene følges i ett år innenfor rammen av REBIOLUP del I, som er observasjonell. Inkludering av pasienter som deltar i andre etterforsker-initierte eller farmasøytisk industri-drevne terapeutiske studier vil bli muliggjort, forutsatt at disse studiene ikke varer mer enn 12 måneder. Ved måned 12 vil REBIOLUP-pasienter gå inn i del II, som er intervensjonell og et intervall på ± 1 måned er tillatt.

Hos pasienter med 2003 ISN/RPS klasse III/IV (± V) ved baseline og en NIH aktivitetsindeksscore > 3 (cut-off basert på en nylig proof-of-concept retrospektiv analyse) i den gjentatte nyrebiopsien, den immunsuppressive behandlingen vil bli intensivert basert på legens og pasientens felles beslutning (se anbefalinger nedenfor). I tilfeller av ren membranøs nefritis (ISN/RPS klasse V) ved baseline som transformerte til ISN/RPS klasse III/IV (± V) i den gjentatte biopsien, vil samme algoritme bli brukt.

Hos pasienter med ren membranøs (2003 ISN/RPS klasse V) LN i gjentatt biopsi, bør individuell vurdering av biopsien styre beslutningen om behandling.

Pasienter som ikke har gjennomgått en gjentatt biopsi vil bli behandlet i henhold til standard kliniske parametere. Prosentandeler av fullstendig nyrerespons ved måned 24 og nedsatt nyrefunksjon ved måned 60 vil bli sammenlignet mellom de to studiegruppene.

Pasienter randomisert til kontrollarmen (dvs. for å ikke gjennomgå gjentatt biopsi per protokoll) som gjennomgikk en gjentatt nyrebiopsi ved klinisk indikasjon omtrent ved måned 12 fra baseline, f.eks. på grunn av primær ikke-respons eller forverring, analyseres i kontrollarmen (i henhold til intensjonen) for primæranalysen, og i tillegg sammen med pasientene i intervensjonsarmen i en sekundæranalyse.

Statistisk kraftberegning og antall emner som trengs

Den forventede frekvensen av CRR ved måned 24 hos pasienter i "ingen gjentatt biopsi"-armen er 40 %. Etterforskerne anser at en forskjell på 20 % i favør av «gjentatt biopsi»-armen vil være klinisk meningsfull (dvs. en frekvens på 60 % CRR ved måned 24). For å oppdage en slik forskjell, med et α-nivå på 0,05 og en styrke på 0,80, kreves det et antall på 98 pasienter per arm. For å ta hensyn til en forventet andel på 5 % frafall, må 206 pasienter med proliferativ [2003 ISN/RPS klasse III/IV (A eller A/C)] lupusnefritt registreres. Pasienter med tilfeldig aktiv membranøs LN (2003 ISN/RPS klasse V) vil også bli registrert i REBIOLUP; Imidlertid vil måltallet for pasienter per arm kun være basert på proliferative tilfeller, siden kraftberegning har vært basert på data fra studier av proliferativ LN.

Basert på en forventet årlig inkluderingsrate på 3-5 pasienter per år per senter, dvs. 6-10 pasienter i løpet av en 2-års periode, vil ca. 20-30 sentre med LN-ekspertise trenge å delta i studien.