Biopsia renale ripetuta per protocollo in casi incidenti di nefrite da lupus (REBIOLUP)

Razionale di studio

La nefrite da lupus (LN) colpisce il 35-60% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e costituisce una delle manifestazioni più gravi della malattia. Diversi fattori contribuiscono alla compromissione della funzione renale nella LN, tra cui il carico genetico, la dotazione del nefrone, l'attività della malattia, la tossicità indotta da farmaci e le riacutizzazioni renali. Dal 5 al 20% dei pazienti affetti sviluppa una malattia renale allo stadio terminale (ESKD) entro dieci anni dal primo episodio di LN. Le terapie disponibili inducono una remissione renale completa solo nel 20-30% dei pazienti dopo sei mesi di trattamento e anche i pazienti che rispondono alla terapia possono avere una ricaduta nel 35% dei casi.

Ad oggi, i test clinici e di laboratorio non possono riflettere in modo affidabile i risultati istopatologici e la biopsia renale è indispensabile per la diagnosi, la classificazione e l'esclusione dei mimicker. Il ruolo delle biopsie di controllo dopo la terapia di induzione è discutibile, nonostante l'accumulo di prove di discrepanze tra risposte cliniche e istologiche. Nel concreto, diversi eleganti studi bioptici post-trattamento hanno dimostrato un'attività persistente a livello del tessuto nonostante un'adeguata risposta clinica, suggerendo che in questi pazienti potrebbe essere necessaria un'immunosoppressione intensificata. Tuttavia, gli studi che hanno indagato il ruolo delle biopsie renali ripetute nella valutazione del trattamento e nell'esito renale a lungo termine hanno finora incluso un numero limitato di pazienti e diverse definizioni riguardanti la risposta al trattamento e l'esito renale. Pertanto, il concetto di uno studio prospettico multicentrico di ripetizione della biopsia per protocollo per generare prove per future raccomandazioni per la gestione diagnostica e terapeutica della LN ottiene un crescente sostegno.

Diversi studi hanno cercato di identificare i predittori della prognosi renale a lungo termine, compresi i marcatori clinici e sierologici di routine. Livelli di proteinuria < 0,7-0,8 g/die al mese 12 dopo l'inizio del trattamento sono stati convalidati in diverse coorti come predittore prontamente disponibile di esito renale favorevole a lungo termine. Tuttavia, mentre il valore predittivo positivo (VPP) di questo target era elevato, il valore predittivo negativo (VPN) era scarso in due dei tre studi, poiché la maggior parte dei pazienti che non raggiungevano l'obiettivo della proteinuria avevano comunque un buon esito a lungo termine (Tamirou et al. al.2015; Ugolini-Lopes et al.2017). Associazioni tra danno tissutale cronico nelle biopsie ripetute e compromissione della funzione renale a lungo termine sono state dimostrate nelle popolazioni LN europee e ispaniche (Piñeiro et al. 2016). È stato recentemente dimostrato in uno studio retrospettivo che un alto grado di attività residua nelle biopsie ripetute per protocollo prevedeva una successiva recidiva renale in pazienti con LN incidente e un alto grado di danno cronico nelle biopsie ripetute prevedeva una compromissione della funzione renale a lungo termine. Più specificamente, i punteggi dell'indice di attività NIH > 3 hanno predetto successive riacutizzazioni renali, mentre i punteggi dell'indice di cronicità NIH > 3 sono stati associati al deterioramento della funzione renale a lungo termine. Vale la pena notare che le lesioni attive nei glomeruli spiegavano principalmente la prima associazione con le recidive, mentre il danno cronico nel compartimento tubulo-interstiziale è risultato essere un contributo più importante alla seconda associazione con la funzione renale a lungo termine (Parodis et al. 2020) .

Obiettivi dello studio

Gli obiettivi del progetto saranno

• determinare la percentuale di pazienti con LN in remissione istopatologica dopo 12 mesi di immunosoppressione standard di cura;
• correlare la risposta istologica e immunologica (depositi immunitari) alla terapia con la risposta clinica;
• valutare se le decisioni terapeutiche guidate dai risultati di una biopsia renale ripetuta per protocollo migliorano gli esiti renali rispetto a un gruppo di controllo abbinato di pazienti che non sono stati sottoposti a biopsia renale ripetuta.
• generare dati su come valutare la risposta alla terapia in LN membranoso puro (classe V ISN/RPS), nonché il valore delle informazioni recuperate da biopsie renali ripetute nel presagio di prognosi renale a lungo termine in questo sottoinsieme di LN.

Progettazione dello studio

Pazienti con LN proliferativo o membranoso comprovato da biopsia, o relative combinazioni, selezionati per iniziare una terapia immunosoppressiva standard con MMF o EURO-Lupus IV CYC (in combinazione con GC e ACE inibitori/ARB) saranno arruolati in questo studio prospettico. Saranno consentite terapie aggiuntive oltre ai suddetti regimi. Al basale, i pazienti saranno randomizzati 1:1 per sottoporsi o meno a una biopsia renale ripetuta per protocollo al mese 12 dal basale. Dopo la randomizzazione, i pazienti saranno seguiti per un anno nell'ambito di REBIOLUP Parte I, che è osservazionale. Sarà resa possibile l'inclusione di pazienti che partecipano ad altre sperimentazioni terapeutiche avviate dallo sperimentatore o guidate dall'industria farmaceutica, a condizione che tali sperimentazioni non durino più di 12 mesi. Al mese 12, i pazienti REBIOLUP entreranno nella Parte II, che è interventistica ed è consentito un intervallo di ± 1 mese.

Nei pazienti con 2003 ISN/RPS classe III/IV (± V) al basale e un punteggio dell'indice di attività NIH > 3 (cut-off basato su una recente analisi retrospettiva proof-of-concept) nella ripetizione della biopsia renale, la terapia immunosoppressiva sarà intensificato sulla base della decisione condivisa del medico e del paziente (vedi raccomandazioni sotto). Nei casi di nefrite membranosa pura (ISN/RPS classe V) al basale che si è trasformata in ISN/RPS classe III/IV (± V) nella biopsia ripetuta, verrà applicato lo stesso algoritmo.

Nei pazienti con LN membranoso puro (2003 ISN/RPS classe V) nella biopsia ripetuta, la valutazione individuale della biopsia dovrebbe guidare la decisione del trattamento.

I pazienti che non sono stati sottoposti a nuova biopsia saranno trattati secondo parametri clinici standard. Le percentuali di risposta renale completa al mese 24 e compromissione renale al mese 60 saranno confrontate tra i due bracci dello studio.

Pazienti randomizzati al braccio di controllo (ovvero per non sottoporsi a biopsia ripetuta per protocollo) che sono stati sottoposti a biopsia renale ripetuta su indicazione clinica approssimativamente al mese 12 dal basale, ad es. a causa di mancata risposta primaria o peggioramento, saranno analizzati nel braccio di controllo (come da intenzione) per l'analisi primaria e, inoltre, insieme ai pazienti nel braccio interventistico in un'analisi secondaria.

Calcolo della potenza statistica e numero di soggetti necessari

La frequenza prevista di CRR al mese 24 nei pazienti del braccio "nessuna ripetizione della biopsia" è del 40%. I ricercatori ritengono che una differenza del 20% a favore del braccio "biopsia ripetuta" sarebbe clinicamente significativa (ovvero una frequenza del 60% CRR al mese 24). Per rilevare tale differenza, con un livello α di 0,05 e una potenza di 0,80, è necessario un numero di 98 pazienti per braccio. Per tenere conto di una percentuale prevista di abbandono del 5%, 206 pazienti con nefrite da lupus proliferativa incidente [2003 ISN/RPS classe III/IV (A o A/C)] dovranno essere arruolati. Anche i pazienti con LN membranoso attivo incidente (2003 ISN/RPS classe V) saranno arruolati in REBIOLUP; tuttavia, il numero target di pazienti per braccio si baserà solo sui casi proliferativi, poiché il calcolo della potenza è stato basato sui dati degli studi sulla LN proliferativa.

Sulla base di un tasso di inclusione annuo previsto di 3-5 pazienti all'anno per centro, ovvero 6-10 pazienti durante un periodo di 2 anni, dovranno partecipare allo studio circa 20-30 centri di competenza LN.