루푸스 신염 발생 사례에서 프로토콜별 반복 신장 생검 (REBIOLUP)

연구 근거

루푸스 신염(LN)은 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 환자의 35-60%에 영향을 미치며 가장 심각한 질병 발현 중 하나를 구성합니다. 유전 적화물, 네프론 자질, 질병 활동, 약물 유발 독성 및 신장 플레어를 포함하여 LN의 신장 기능 손상에 기여하는 여러 요인이 있습니다. 고통받는 환자의 5~20%는 첫 LN 에피소드로부터 10년 이내에 말기 신장 질환(ESKD)이 발생합니다. 이용 가능한 치료법은 치료 6개월 후 환자의 20-30%에서만 완전한 신장 관해를 유도하고, 치료에 반응하는 환자도 사례의 35%에서 재발할 수 있습니다.

현재까지 임상 및 실험실 검사는 조직병리학적 소견을 확실하게 반영할 수 없으며 신장 생검은 모방자의 진단, 분류 및 배제에 필수적입니다. 임상적 반응과 조직학적 반응 사이의 불일치에 대한 증거가 축적되고 있음에도 불구하고 유도 요법 후 제어 생검의 역할은 논쟁의 여지가 있습니다. 구체적으로, 몇몇 우아한 치료 후 생검 연구는 적절한 임상 반응에도 불구하고 조직 수준에서 지속적인 활동을 입증했으며, 이는 이러한 환자에서 강화된 면역 억제가 필요할 수 있음을 시사합니다. 그러나 치료 평가 및 장기 신장 결과에서 반복 신장 생검의 역할을 조사하는 연구에는 제한된 수의 환자와 치료 반응 및 신장 결과에 대한 다양한 정의가 포함되어야 합니다. 따라서 LN의 진단 및 치료 관리를 위한 향후 권장 사항에 대한 증거를 생성하기 위한 전향적 다중심 프로토콜별 반복 생검 연구의 개념이 점점 더 많은 지지를 받고 있습니다.

여러 연구에서 일상적인 임상 및 혈청학적 마커를 포함하여 장기 신장 예후의 예측인자를 확인하고자 했습니다. 단백뇨 수준 < 0.7-0.8 치료 시작 후 12개월째 g/일은 다양한 코호트에서 유리한 장기 신장 결과를 쉽게 예측할 수 있는 것으로 검증되었습니다. 그러나 이 목표의 양성예측도(PPV)는 높았지만 음성예측도(NPV)는 3건의 연구 중 2건에서 좋지 않았다. 외 2015, Ugolini-Lopes 외 2017). 반복 생검에서 만성 조직 손상과 장기 신기능 장애 사이의 연관성이 유럽 및 히스패닉 LN 인구에서 입증되었습니다(Piñeiro et al. 2016). 최근 후향적 연구에서 프로토콜별 반복 생검에서 높은 등급의 잔류 활동이 사고 LN이 있는 환자의 후속 신장 재발을 예측하고 반복 생검에서 높은 등급의 만성 손상이 장기 신기능 손상을 예측한다는 것이 입증되었습니다. 보다 구체적으로, NIH 활동 지수 점수> 3은 후속 신기능 발적을 예측하는 반면, NIH 만성 지수 점수> 3은 장기적으로 신장 기능 악화와 관련이 있습니다. 사구체의 활동성 병변이 주로 전자의 재발과의 연관성을 설명하는 반면 세관간질 구획의 만성 손상은 후자의 장기 신장 기능과의 연관성에 더 중요한 기여를 하는 것으로 밝혀졌다는 점은 주목할 가치가 있습니다(Parodis et al. 2020). .

연구 목표

프로젝트의 목표는

• 12개월의 표준 치료 면역억제 후 조직병리학적 관해에 있는 LN 환자의 백분율을 결정하기 위해;
• 치료에 대한 조직학적 및 면역학적(면역 침전물) 반응을 임상적 반응과 연관시키기 위해;
• 프로토콜별 반복 신장 생검의 결과에 따라 결정된 치료 결정이 반복 신장 생검을 받지 않은 환자의 일치된 대조군과 비교하여 신장 결과를 개선하는지 여부를 평가합니다.
• 순수한 막성 LN(ISN/RPS 클래스 V)에서 치료에 대한 반응을 평가하는 방법에 대한 데이터와 이 LN 하위 집합에서 장기 신장 예후를 나타내는 반복 신장 생검에서 검색된 정보의 가치에 대한 데이터를 생성합니다.

연구 설계

MMF 또는 EURO-Lupus IV CYC(GC 및 ACE 억제제/ARB와 병용)를 사용한 표준 치료 면역억제 요법에서 시작하도록 선택된 사건 생검으로 입증된 증식성 또는 막성 림프절 또는 이들의 조합을 가진 환자는 이 프로그램에 등록됩니다. 전향적 연구. 앞서 언급한 요법 외에 추가 요법이 허용됩니다. 기준선에서 환자는 1:1로 무작위 배정되어 기준선으로부터 12개월에 프로토콜에 따른 반복 신장 생검을 받거나 받지 않습니다. 무작위 배정 후 환자는 REBIOLUP 파트 I의 프레임 내에서 1년 동안 관찰됩니다. 다른 조사자 개시 또는 제약 산업 중심의 치료 시험에 참여하는 환자의 포함은 그러한 시험이 12개월 이상 지속되지 않는 한 가능할 것입니다. 12개월에 REBIOLUP 환자는 중재적이며 ± 1개월의 간격이 허용되는 파트 II에 진입합니다.

기준선에서 2003 ISN/RPS 클래스 III/IV(±V)이고 반복 신장 생검에서 NIH 활동 지수 점수 > 3(최근 개념 증명 후향적 분석을 기반으로 한 컷오프)인 환자에서 면역억제 요법 의사와 환자의 공통된 결정에 따라 강화됩니다(아래 권장 사항 참조). 반복 생검에서 ISN/RPS 등급 III/IV(± V)로 변환된 기준선의 순수 막성 신염(ISN/RPS 등급 V)의 경우 동일한 알고리즘이 적용됩니다.

반복 생검에서 순수한 막성(2003 ISN/RPS 클래스 V) LN 환자의 경우 생검에 대한 개별 평가가 치료 결정을 좌우해야 합니다.

반복 생검을 받지 않은 환자는 표준 임상 매개변수에 따라 치료됩니다. 24개월째 완전 신장 반응 및 60개월째 신장 손상의 백분율을 두 연구 아암 사이에서 비교할 것이다.

기준선으로부터 약 12개월에 임상적 적응증에 따라 반복 신장 생검을 받은 대조군(즉, 프로토콜에 따른 반복 생검을 받지 않음)에 무작위 배정된 환자(예: 1차 무반응 또는 악화로 인해 1차 분석을 위해 (의도에 따라) 대조군에서 분석하고 추가로 2차 분석에서 중재군 환자와 함께 분석합니다.

통계 검정력 계산 및 필요한 과목 수

"반복 생검 없음" 부문의 환자에서 24개월째 CRR의 예상 빈도는 40%입니다. 연구자들은 "반복 생검" 부문에 유리한 20%의 차이가 임상적으로 의미가 있을 것이라고 생각합니다(즉, 24개월에 60% CRR의 빈도). 이러한 차이를 감지하려면 α 수준이 0.05이고 검정력이 0.80이므로 팔당 98명의 환자가 필요합니다. 예상되는 5% 탈락률을 고려하기 위해 증식성 우발성[2003 ISN/RPS 클래스 III/IV(A 또는 A/C)] 루푸스 신염 환자 206명이 등록되어야 합니다. 사고 활성 막성 LN(2003 ISN/RPS 클래스 V) 환자도 REBIOLUP에 등록됩니다. 그러나 전력 계산이 증식성 LN 연구의 데이터를 기반으로 했기 때문에 팔당 목표 환자 수는 증식성 사례에만 기반할 것입니다.

센터당 연간 3-5명의 환자, 즉 2년 동안 6-10명의 환자의 예상 연간 포함률을 기반으로 약 20-30개의 LN 전문 센터가 연구에 참여해야 합니다.