Gentag nyrebiopsi i henhold til protokol i tilfælde af lupus nefritis (REBIOLUP)

Studierationale

Lupus nefritis (LN) rammer 35-60 % af patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE), og udgør en af ​​de mest alvorlige sygdomsmanifestationer. Adskillige faktorer bidrager til nedsat nyrefunktion i LN, herunder genetisk last, nefronbegavelse, sygdomsaktivitet, lægemiddel-induceret toksicitet og nyreudbrud. Fem til 20 % af de ramte patienter udvikler nyresygdom i slutstadiet (ESKD) inden for ti år fra den første LN-episode. Tilgængelige behandlinger inducerer fuldstændig nyremission hos kun 20-30 % af patienterne efter seks måneders behandling, og selv patienter, der reagerer på behandlingen, kan få tilbagefald i 35 % af tilfældene.

Til dato kan kliniske og laboratorietests ikke pålideligt afspejle histopatologiske fund, og nyrebiopsi er uundværlig for diagnosticering, klassificering og udelukkelse af mimickere. Kontrolbiopsiers rolle efter induktionsterapi kan diskuteres på trods af akkumulerende beviser for uoverensstemmelser mellem kliniske og histologiske responser. I betonen har flere elegante biopsistudier efter behandling påvist vedvarende aktivitet på vævsniveau på trods af tilstrækkelig klinisk respons, hvilket tyder på, at intensiveret immunsuppression kan være påkrævet hos disse patienter. Imidlertid har undersøgelser, der undersøger gentagne nyrebiopsiers rolle i behandlingsevaluering og langsigtet nyreudfald, til dato omfattet et begrænset antal patienter og varierende definitioner vedrørende behandlingsrespons og nyreresultat. Konceptet med en prospektiv multicentrisk gentagen biopsiundersøgelse pr. protokol for at generere bevis for fremtidige anbefalinger til diagnostisk og terapeutisk håndtering af LN vinder således stigende støtte.

Adskillige undersøgelser har søgt at identificere prædiktorer for langsigtet nyreprognose, herunder rutinemæssige kliniske og serologiske markører. Proteinuri niveauer < 0,7-0,8 g/dag i måned 12 efter påbegyndelse af behandling er blevet valideret i forskellige kohorter som en let tilgængelig prædiktor for gunstigt langsigtet nyreudfald. Men mens den positive prædiktive værdi (PPV) af dette mål var høj, var den negative prædiktive værdi (NPV) dårlig i to ud af tre undersøgelser, da de fleste patienter, der ikke nåede proteinurimålet, stadig havde et godt langsigtet resultat (Tamirou et al. al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Forbindelser mellem kronisk vævsskade i gentagne biopsier og langvarig nedsat nyrefunktion er blevet påvist i europæiske og latinamerikanske LN-populationer (Piñeiro et al. 2016). Det blev for nylig påvist i et retrospektivt studie, at en høj grad af restaktivitet i gentagne biopsier pr. protokol forudsagde efterfølgende nyretilbagefald hos patienter med hændelig LN, og en høj grad af kronisk skade i gentagne biopsier forudsagde langvarig nedsat nyrefunktion. Mere specifikt forudsagde NIH aktivitetsindeksscore > 3 efterfølgende nyreudbrud, hvorimod NIH kronicitetsindeksscore > 3 var forbundet med forringelse af nyrefunktionen på lang sigt. Det er værd at bemærke, at aktive læsioner i glomeruli for det meste tegnede sig for den førstnævnte sammenhæng med tilbagefald, hvorimod kroniske skader i det tubulointerstitielle kompartment viste sig at være en vigtigere bidragyder til sidstnævnte sammenhæng med langvarig nyrefunktion (Parodis et al. 2020). .

Studiemål

Projektets mål vil være

• at bestemme procentdelen af ​​LN-patienter i histopatologisk remission efter 12 måneders immunsuppression af standardbehandling;
• at korrelere histologisk og immunologisk (immunaflejringer) respons på terapi med klinisk respons;
• at evaluere, om terapeutiske beslutninger styret af resultaterne af en gentagne nyrebiopsi pr. protokol forbedrer nyreresultaterne sammenlignet med en matchet kontrolgruppe af patienter, som ikke fik gentaget nyrebiopsi.
• at generere data om, hvordan man evaluerer respons på terapi i ren membranøst LN (ISN/RPS klasse V), samt værdien af ​​informationen hentet fra gentagne nyrebiopsier i varsler om langsigtet nyreprognose i denne LN-undergruppe.

Studere design

Patienter med en hændelig biopsi-bevist proliferativ eller membranøs LN eller kombinationer heraf, udvalgt til at blive initieret ved standardbehandling immunsuppressiv terapi med enten MMF eller EURO-Lupus IV CYC (kombineret med GC'er og ACE-hæmmere/ARB'er) vil blive inkluderet i dette prospektiv undersøgelse. Tillægsbehandlinger ud over de førnævnte kure vil være tilladt. Ved baseline vil patienter blive randomiseret 1:1 til enten at gennemgå eller ikke gennemgå en per-protokol gentagen nyrebiopsi ved måned 12 fra baseline. Efter randomisering vil patienterne blive fulgt i et år inden for rammerne af REBIOLUP Del I, som er observationel. Inkludering af patienter, der deltager i andre investigator-initierede eller farmaceutisk industri-drevne terapeutiske forsøg vil blive muliggjort, forudsat at disse forsøg ikke varer mere end 12 måneder. Ved måned 12 vil REBIOLUP-patienter indgå i del II, som er interventionel og et interval på ± 1 måned er tilladt.

Hos patienter med 2003 ISN/RPS klasse III/IV (± V) ved baseline og en NIH aktivitetsindeksscore > 3 (cut-off baseret på en nylig proof-of-concept retrospektiv analyse) i den gentagne nyrebiopsi, den immunsuppressive terapi vil blive intensiveret baseret på lægens og patientens fælles beslutning (se anbefalinger nedenfor). I tilfælde af ren membranøs nefritis (ISN/RPS klasse V) ved baseline, som er transformeret til ISN/RPS klasse III/IV (± V) i den gentagne biopsi, vil den samme algoritme blive anvendt.

Hos patienter med ren membranøs (2003 ISN/RPS klasse V) LN i gentagen biopsi, bør individuel vurdering af biopsien styre beslutningen om behandling.

Patienter, der ikke har gennemgået en gentagen biopsi, vil blive behandlet i henhold til kliniske standardparametre. Procentdel af fuldstændig nyrerespons ved måned 24 og nedsat nyrefunktion ved måned 60 vil blive sammenlignet mellem de to undersøgelsesarme.

Patienter randomiseret til kontrolarmen (dvs. ikke at gennemgå gentagen biopsi pr. protokol), som gennemgik en gentagen nyrebiopsi efter klinisk indikation ca. 12. måned fra baseline, f.eks. på grund af primær non-respons eller forværring, vil blive analyseret i kontrolarmen (efter hensigten) til den primære analyse, og desuden sammen med patienterne i den interventionelle arm i en sekundær analyse.

Statistisk effektberegning og antal nødvendige emner

Den forventede frekvens af CRR ved 24. måned hos patienter i armen "ingen gentagen biopsi" er 40 %. Efterforskerne mener, at en forskel på 20 % til fordel for "gentag biopsi"-armen ville være klinisk meningsfuld (dvs. en frekvens på 60 % CRR i måned 24). For at detektere en sådan forskel, med et α-niveau på 0,05 og en styrke på 0,80, kræves der et antal på 98 patienter pr. arm. For at tage højde for en forventet frafaldsandel på 5 %, skal 206 patienter med hændelig proliferativ [2003 ISN/RPS klasse III/IV (A eller A/C)] lupus nefritis tilmeldes. Patienter med hændelig aktiv membranøs LN (2003 ISN/RPS klasse V) vil også blive indskrevet i REBIOLUP; Imidlertid vil målantallet af patienter pr. arm kun være baseret på proliferative tilfælde, da effektberegning er baseret på data fra undersøgelser af proliferativ LN.

Baseret på en forventet årlig inklusionsrate på 3-5 patienter pr. år pr. center, dvs. 6-10 patienter i løbet af en 2-årig periode, vil cirka 20-30 centre med LN-ekspertise være nødt til at deltage i undersøgelsen.