Biopsia renal repetida por protocolo en casos incidentes de nefritis lúpica (REBIOLUP)

Justificación del estudio

La nefritis lúpica (NL) afecta al 35-60% de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), y constituye una de las manifestaciones más graves de la enfermedad. Varios factores contribuyen al deterioro de la función renal en la NL, incluida la carga genética, la dotación de nefronas, la actividad de la enfermedad, la toxicidad inducida por fármacos y los brotes renales. Del 5 al 20 % de los pacientes afectados desarrollan enfermedad renal en etapa terminal (ESKD, por sus siglas en inglés) dentro de los diez años posteriores al primer episodio de NL. Las terapias disponibles inducen la remisión renal completa en solo el 20-30% de los pacientes después de seis meses de tratamiento, e incluso los pacientes que responden a la terapia pueden recaer en el 35% de los casos.

Hasta la fecha, las pruebas clínicas y de laboratorio no pueden reflejar de manera confiable los hallazgos histopatológicos, y la biopsia renal es indispensable para el diagnóstico, clasificación y exclusión de imitadores. El papel de las biopsias de control después de la terapia de inducción es discutible, a pesar de la evidencia acumulada de discrepancias entre las respuestas clínicas e histológicas. En concreto, varios estudios elegantes de biopsias posteriores al tratamiento han demostrado una actividad persistente a nivel de tejido a pesar de una respuesta clínica adecuada, lo que sugiere que puede ser necesaria una inmunosupresión intensificada en estos pacientes. Sin embargo, los estudios que investigan el papel de las biopsias renales repetidas en la evaluación del tratamiento y el resultado renal a largo plazo hasta la fecha han incluido un número limitado de pacientes y definiciones variables con respecto a la respuesta al tratamiento y el resultado renal. Por lo tanto, el concepto de un estudio prospectivo multicéntrico de biopsia repetida por protocolo para generar evidencia para futuras recomendaciones para el manejo diagnóstico y terapéutico de la NL gana cada vez más apoyo.

Varios estudios han buscado identificar predictores del pronóstico renal a largo plazo, incluidos los marcadores clínicos y serológicos de rutina. Niveles de proteinuria < 0,7-0,8 g/día en el mes 12 después del inicio del tratamiento se han validado en diferentes cohortes como un predictor fácilmente disponible de resultado renal favorable a largo plazo. Sin embargo, mientras que el valor predictivo positivo (VPP) de este objetivo fue alto, el valor predictivo negativo (VPN) fue bajo en dos de los tres estudios, ya que la mayoría de los pacientes que no alcanzaron el objetivo de proteinuria aún tuvieron un buen resultado a largo plazo (Tamirou et al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Se han demostrado asociaciones entre el daño tisular crónico en biopsias repetidas y el deterioro de la función renal a largo plazo en poblaciones de NL europeas e hispanas (Piñeiro et al. 2016). Recientemente se demostró en un estudio retrospectivo que un alto grado de actividad residual en biopsias repetidas por protocolo predijo una recaída renal posterior en pacientes con NL incidente, y un alto grado de daño crónico en biopsias repetidas predijo deterioro de la función renal a largo plazo. Más específicamente, las puntuaciones del índice de actividad NIH > 3 predijeron brotes renales posteriores, mientras que las puntuaciones del índice de cronicidad NIH > 3 se asociaron con el deterioro de la función renal a largo plazo. Vale la pena señalar que las lesiones activas en los glomérulos explican principalmente la primera asociación con las recaídas, mientras que se descubrió que el daño crónico en el compartimento tubulointersticial es un contribuyente más importante a la última asociación con la función renal a largo plazo (Parodis et al. 2020) .

Objetivos del estudio

Los objetivos del proyecto serán

• determinar el porcentaje de pacientes con NL en remisión histopatológica después de 12 meses de tratamiento estándar con inmunosupresión;
• correlacionar la respuesta histológica e inmunológica (depósitos inmunitarios) a la terapia con la respuesta clínica;
• evaluar si las decisiones terapéuticas guiadas por los resultados de una biopsia renal repetida por protocolo mejoran los resultados renales en comparación con un grupo de control emparejado de pacientes que no se sometieron a una biopsia renal repetida.
• para generar datos sobre cómo evaluar la respuesta a la terapia en NL membranosa pura (ISN/RPS clase V), así como el valor de la información recuperada de biopsias renales repetidas para predecir el pronóstico renal a largo plazo en este subconjunto de NL.

Diseño del estudio

Los pacientes con un LN proliferativo o membranoso comprobado por biopsia, o combinaciones de los mismos, seleccionados para iniciar el tratamiento inmunosupresor estándar con MMF o EURO-Lupus IV CYC (combinado con GC e inhibidores de la ECA/ARB) se inscribirán en este estudio prospectivo. Se permitirán terapias complementarias además de los regímenes mencionados anteriormente. Al inicio del estudio, los pacientes serán aleatorizados 1:1 para someterse o no a una biopsia renal repetida por protocolo en el mes 12 desde el inicio. Después de la aleatorización, los pacientes serán seguidos durante un año dentro del marco de REBIOLUP Parte I, que es observacional. Será posible la inclusión de pacientes que participen en otros ensayos terapéuticos iniciados por investigadores o impulsados ​​por la industria farmacéutica, siempre que dichos ensayos no duren más de 12 meses. Al mes 12, los pacientes de REBIOLUP ingresarán a la Parte II, que es intervencionista y se permite un intervalo de ± 1 mes.

En pacientes con ISN/RPS clase III/IV (± V) de 2003 al inicio del estudio y una puntuación del índice de actividad NIH > 3 (límite basado en un análisis retrospectivo de prueba de concepto reciente) en la biopsia renal repetida, la terapia inmunosupresora se intensificará en base a la decisión compartida del médico y el paciente (consulte las recomendaciones a continuación). En casos de nefritis membranosa pura (ISN/RPS clase V) al inicio que se transformó a ISN/RPS clase III/IV (± V) en la biopsia repetida, se aplicará el mismo algoritmo.

En pacientes con NL membranosa pura (2003 ISN/RPS clase V) en la biopsia repetida, la evaluación individual de la biopsia debe guiar la decisión del tratamiento.

Los pacientes que no se hayan sometido a una nueva biopsia serán tratados de acuerdo con los parámetros clínicos estándar. Se compararán los porcentajes de respuesta renal completa en el mes 24 y de insuficiencia renal en el mes 60 entre los dos brazos del estudio.

Pacientes aleatorizados al brazo de control (es decir, para no someterse a una biopsia repetida por protocolo) que se sometieron a una biopsia renal repetida por indicación clínica aproximadamente en el mes 12 desde el inicio, p. debido a falta de respuesta primaria o empeoramiento, se analizará en el brazo de control (según la intención) para el análisis primario y, además, junto con los pacientes en el brazo de intervención en un análisis secundario.

Cálculo de potencia estadística y número de sujetos necesarios

La frecuencia anticipada de CRR en el mes 24 en pacientes del brazo "sin repetir la biopsia" es del 40%. Los investigadores consideran que una diferencia del 20 % a favor del brazo de "biopsia repetida" sería clínicamente significativa (es decir, una frecuencia del 60 % de CRR en el mes 24). Para detectar tal diferencia, con un nivel α de 0,05 y una potencia de 0,80, se requiere un número de 98 pacientes por brazo. Para tener en cuenta una proporción prevista de abandonos del 5 %, será necesario inscribir a 206 pacientes con nefritis lúpica proliferativa incidente [2003 ISN/RPS clase III/IV (A o A/C)]. Los pacientes con NL membranosa activa incidente (2003 ISN/RPS clase V) también se inscribirán en REBIOLUP; sin embargo, el número objetivo de pacientes por brazo se basará únicamente en los casos proliferativos, ya que el cálculo del poder estadístico se basó en datos de estudios de NL proliferativa.

En base a una tasa de inclusión anual anticipada de 3 a 5 pacientes por año por centro, es decir, de 6 a 10 pacientes durante un período de 2 años, aproximadamente 20 a 30 centros con experiencia en NL deberán participar en el estudio.