Per protocol herhaalde nierbiopsie bij incidentele gevallen van lupus-nefritis (REBIOLUP)

Bestudeer de grondgedachte

Lupus-nefritis (LN) treft 35-60% van de patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en vormt een van de ernstigste ziekteverschijnselen. Verschillende factoren dragen bij aan nierfunctiestoornissen bij LN, waaronder genetische lading, nefronbeschikbaarheid, ziekteactiviteit, door geneesmiddelen veroorzaakte toxiciteit en nierfakkels. Vijf tot 20% van de getroffen patiënten ontwikkelt nierziekte in het eindstadium (ESKD) binnen tien jaar na de eerste LN-episode. Beschikbare therapieën veroorzaken volledige nierremissie bij slechts 20-30% van de patiënten na zes maanden behandeling, en zelfs patiënten die op de therapie reageren, kunnen in 35% van de gevallen terugvallen.

Tot op heden kunnen klinische en laboratoriumtests de histopathologische bevindingen niet betrouwbaar weergeven, en nierbiopsie is onmisbaar voor diagnose, classificatie en uitsluiting van nabootsers. De rol van controlebiopten na inductietherapie is discutabel, ondanks het toenemende bewijs van discrepanties tussen klinische en histologische reacties. Concreet hebben verschillende elegante biopsiestudies na de behandeling aanhoudende activiteit op weefselniveau aangetoond, ondanks een adequate klinische respons, wat suggereert dat een versterkte immunosuppressie nodig kan zijn bij deze patiënten. Onderzoeken die de rol van herhaalde nierbiopten bij de beoordeling van de behandeling en de nieruitkomst op de lange termijn onderzoeken, hebben tot nu toe echter een beperkt aantal patiënten opgenomen en verschillende definities met betrekking tot de respons op de behandeling en de nieruitkomst. Zo krijgt het concept van een prospectieve multicentrische, per protocol herhaalde biopsiestudie om bewijs te genereren voor toekomstige aanbevelingen voor de diagnostische en therapeutische behandeling van LN steeds meer steun.

Verschillende onderzoeken hebben getracht voorspellers van de nierprognose op de lange termijn te identificeren, waaronder routinematige klinische en serologische markers. Proteïnurie niveaus < 0,7-0,8 g/dag in maand 12 na aanvang van de behandeling is in verschillende cohorten gevalideerd als een direct beschikbare voorspeller van een gunstig nierresultaat op de lange termijn. Hoewel de positief voorspellende waarde (PPV) van dit doel echter hoog was, was de negatief voorspellende waarde (NPV) slecht in twee van de drie onderzoeken, aangezien de meeste patiënten die het proteïnuriedoel niet bereikten toch een goed langetermijnresultaat hadden (Tamirou et al. al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Associaties tussen chronische weefselbeschadiging bij herhaalde biopsieën en langdurige nierfunctiestoornis zijn aangetoond in Europese en Latijns-Amerikaanse LN-populaties (Piñeiro et al. 2016). Onlangs werd in een retrospectief onderzoek aangetoond dat een hoge mate van residuele activiteit in per-protocol herhaalde biopsieën een latere nierrecidief voorspelde bij patiënten met incidente LN, en een hoge graad van chronische schade in herhaalde biopsieën een langdurige nierfunctiestoornis voorspelde. Meer specifiek voorspelden NIH-activiteitsindexscores > 3 daaropvolgende nieropflakkeringen, terwijl NIH-chroniciteitsindexscores > 3 geassocieerd waren met verslechtering van de nierfunctie op de lange termijn. Het is vermeldenswaard dat actieve laesies in de glomeruli voornamelijk verantwoordelijk waren voor de eerste associatie met recidieven, terwijl chronische schade in het tubulo-interstitiële compartiment een belangrijkere bijdrage bleek te leveren aan de laatste associatie met langdurige nierfunctie (Parodis et al. 2020) .

Studie doelstellingen

De doelstellingen van het project zullen zijn

• om het percentage LN-patiënten in histopathologische remissie te bepalen na 12 maanden immunosuppressie volgens de standaardbehandeling;
• om histologische en immunologische (immuunafzettingen) respons op therapie te correleren met klinische respons;
• om te evalueren of therapeutische beslissingen gestuurd door de resultaten van een per-protocol herhaalde nierbiopsie de nieruitkomsten verbeteren in vergelijking met een gematchte controlegroep van patiënten die geen herhaalde nierbiopsie ondergingen.
• om gegevens te genereren over hoe de respons op therapie in pure membraneuze LN (ISN / RPS klasse V) moet worden geëvalueerd, evenals de waarde van de informatie die is verkregen uit herhaalde nierbiopten bij het voorspellen van nierprognose op lange termijn in deze LN-subgroep.

Studie ontwerp

Patiënten met een incident biopsie-bewezen proliferatieve of membraneuze LN, of combinaties daarvan, geselecteerd om te worden gestart met standaardbehandeling immunosuppressieve therapie met ofwel MMF of EURO-Lupus IV CYC (gecombineerd met GC's en ACE-remmers/ARB's) zullen worden opgenomen in deze prospectief onderzoek. Aanvullende therapieën bovenop de bovengenoemde regimes zijn toegestaan. Bij baseline worden patiënten 1:1 gerandomiseerd om al dan niet een volgens protocol herhaalde nierbiopsie te ondergaan op maand 12 vanaf baseline. Na randomisatie zullen de patiënten gedurende één jaar gevolgd worden in het kader van REBIOLUP Deel I, dat observationeel is. Inclusie van patiënten die deelnemen aan andere door onderzoekers geïnitieerde of door de farmaceutische industrie aangestuurde therapeutische onderzoeken zal mogelijk worden gemaakt, op voorwaarde dat deze onderzoeken niet langer dan 12 maanden duren. Na 12 maanden gaan REBIOLUP-patiënten deel II in, dat een interventie is en een interval van ± 1 maand is toegestaan.

Bij patiënten met 2003 ISN/RPS klasse III/IV (± V) bij aanvang en een NIH-activiteitsindexscore > 3 (grenswaarde gebaseerd op een recente proof-of-concept retrospectieve analyse) in de herhaalde nierbiopsie, de immunosuppressieve therapie zal worden geïntensiveerd op basis van de gezamenlijke beslissing van arts en patiënt (zie onderstaande aanbevelingen). In gevallen van zuivere vliezige nefritis (ISN/RPS klasse V) bij aanvang die transformeerde naar ISN/RPS klasse III/IV (± V) in de herhaalde biopsie, zal hetzelfde algoritme worden toegepast.

Bij patiënten met pure vliezige (2003 ISN/RPS klasse V) LN in de herhaalde biopsie, zou de individuele beoordeling van de biopsie de beslissing over de behandeling moeten sturen.

Patiënten die geen herhaalde biopsie hebben ondergaan, zullen worden behandeld volgens standaard klinische parameters. Percentages van volledige nierrespons op maand 24 en nierinsufficiëntie op maand 60 zullen worden vergeleken tussen de twee onderzoeksarmen.

Patiënten gerandomiseerd naar de controle-arm (d.w.z. die geen volgens protocol herhaalde biopsie ondergaan) die op klinische indicatie een herhaalde nierbiopsie ondergingen ongeveer op maand 12 vanaf baseline, b.v. als gevolg van primaire non-respons of verslechtering, wordt in de controle-arm (volgens de bedoeling) geanalyseerd voor de primaire analyse, en daarnaast samen met de patiënten in de interventie-arm in een secundaire analyse.

Statistische vermogensberekening en aantal benodigde proefpersonen

De verwachte frequentie van CRR in maand 24 bij patiënten van de "geen herhaling biopsie"-arm is 40%. De onderzoekers zijn van mening dat een verschil van 20% in het voordeel van de "herhaalbiopsie"-arm klinisch relevant zou zijn (d.w.z. een frequentie van 60% CRR in maand 24). Om zo'n verschil te detecteren, met een α-waarde van 0,05 en een power van 0,80, is een aantal van 98 patiënten per arm nodig. Om rekening te houden met een verwachte uitval van 5%, moeten 206 patiënten met incidentele proliferatieve [2003 ISN/RPS klasse III/IV (A of A/C)] lupusnefritis worden ingeschreven. Patiënten met incidenteel actieve vliezige LN (2003 ISN/RPS klasse V) zullen ook worden ingeschreven in REBIOLUP; het beoogde aantal patiënten per arm zal echter alleen gebaseerd zijn op proliferatieve gevallen, aangezien de powerberekening is gebaseerd op gegevens uit onderzoeken naar proliferatieve LN.

Op basis van een verwacht jaarlijks inclusiepercentage van 3-5 patiënten per jaar per centrum, d.w.z. 6-10 patiënten gedurende een periode van 2 jaar, zullen ongeveer 20-30 centra met LN-expertise aan het onderzoek moeten deelnemen.