ループス腎炎の発症例におけるプロトコルごとの繰り返し腎生検 (REBIOLUP)

研究の根拠

ループス腎炎 (LN) は、全身性エリテマトーデス (SLE) 患者の 35 ～ 60% に影響を及ぼし、最も深刻な疾患症状の 1 つを構成します。 遺伝子積荷、ネフロン賦存、疾患活動性、薬物誘発性毒性、腎フレアなど、いくつかの要因が LN の腎機能障害に寄与しています。 罹患した患者の 5 ～ 20% が、最初の LN エピソードから 10 年以内に末期腎疾患 (ESKD) を発症します。 利用可能な治療法は、治療の 6 か月後に患者の 20 ～ 30% でのみ完全な腎寛解を誘発し、治療に反応した患者でさえ、症例の 35% で再発する可能性があります。

今日まで、臨床検査および臨床検査では組織病理学的所見を確実に反映することはできず、腎生検は診断、分類、および模倣者の除外に不可欠です。 導入療法後の対照生検の役割については、臨床反応と組織学的反応の間の不一致の証拠が蓄積されているにもかかわらず、議論の余地があります。 具体的には、治療後のいくつかの精巧な生検研究で、適切な臨床反応にもかかわらず、組織レベルでの持続的な活動が実証されており、これらの患者には強化された免疫抑制が必要である可能性があることが示唆されています。 しかし、治療の評価と長期的な腎転帰における反復腎生検の役割を調査している研究は、これまで限られた数の患者を対象としており、治療反応と腎転帰に関するさまざまな定義を含んでいました。 したがって、LNの診断および治療管理に関する将来の推奨事項の証拠を生成するための前向き多中心のプロトコルごとの繰り返し生検研究の概念は、ますます支持されています。

いくつかの研究は、定期的な臨床的および血清学的マーカーを含む、長期の腎予後の予測因子を特定しようとしています。 タンパク尿レベル < 0.7-0.8 治療開始後 12 か月の g/日は、良好な長期腎転帰の容易に利用可能な予測因子として、さまざまなコホートで検証されています。 しかし、この目標の陽性適中率 (PPV) は高かったが、3 件の研究のうち 2 件では陰性適中率 (NPV) が低かった。なぜなら、タンパク尿の目標を達成していないほとんどの患者は依然として良好な長期転帰を有していたからである (Tamirou et al. al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017)。 反復生検における慢性的な組織損傷と長期の腎機能障害との間の関連性は、ヨーロッパおよびヒスパニック系の LN 集団で実証されています (Piñeiro et al. 2016)。 最近のレトロスペクティブ研究で、プロトコルごとの反復生検における高度の残存活性は、LN を発症した患者のその後の腎再発を予測し、反復生検における高度の慢性損傷は、長期の腎機能障害を予測することが実証されました。 より具体的には、NIH活動指数スコア> 3はその後の腎炎を予測しましたが、NIH慢性指数スコア> 3は長期的な腎機能の低下と関連していました. 糸球体の活動性病変が前者の再発との関連の主な原因であるのに対し、尿細管間質コンパートメントの慢性的な損傷は、後者の長期腎機能との関連のより重要な原因であることがわかったことは注目に値します (Parodis et al. 2020)。 .

研究目的

プロジェクトの目的は、

• 12か月の標準治療免疫抑制後の組織病理学的寛解におけるLN患者の割合を決定する;
• 治療に対する組織学的および免疫学的（免疫沈着物）応答を臨床応答と相関させる。
• プロトコルごとの反復腎生検の結果によって導かれる治療決定が、反復腎生検を受けなかった患者の対応する対照群と比較して腎転帰を改善するかどうかを評価すること。
• 純粋な膜性LN（ISN / RPSクラスV）の治療に対する反応を評価する方法に関するデータを生成するだけでなく、このLNサブセットの長期腎予後の前兆における繰り返し腎生検から取得された情報の価値。

研究デザイン

-MMFまたはEURO-Lupus IV CYC（GCおよびACE阻害剤/ ARBと組み合わせた）のいずれかを使用した標準治療の免疫抑制療法で開始するように選択された、生検で証明された増殖性または膜性LN、またはそれらの組み合わせを有する患者は、これに登録されます前向き研究。 前述のレジメンに加えて追加療法が許可されます。 ベースラインで、患者は 1:1 で無作為化され、ベースラインから 12 か月目にプロトコルごとの反復腎生検を受けるか受けないかのいずれかになります。 無作為化後、患者は観察的であるREBIOLUPパートIの枠内で1年間追跡されます。 他の研究者主導または製薬業界主導の治療試験に参加している患者の参加は、それらの試験が12か月を超えないことを条件として可能になります。 12 か月目に、REBIOLUP 患者はパート II に入ります。これは介入であり、± 1 か月の間隔が許可されます。

ベースラインで 2003 ISN/RPS クラス III/IV (± V) であり、反復腎生検で NIH 活動指数スコア > 3 (最近の概念実証レトロスペクティブ分析に基づくカットオフ) を有する患者では、免疫抑制療法医師と患者が共有する決定に基づいて強化されます（以下の推奨事項を参照）。 ベースラインで純粋な膜性腎炎 (ISN/RPS クラス V) が、再生検で ISN/RPS クラス III/IV (± V) に変化した場合、同じアルゴリズムが適用されます。

再生検で純粋な膜性 (2003 ISN/RPS クラス V) LN を有する患者では、生検の個々の評価が治療の決定を導くべきである。

再生検を受けていない患者は、標準的な臨床パラメーターに従って治療されます。 24か月目の完全な腎反応と60か月目の腎障害の割合を2つの研究群間で比較します。

ベースラインから約 12 か月目に臨床的適応に応じて再腎生検を受けた対照群 (すなわち、プロトコルごとの再生検を受けない) に無作為化された患者。 一次無反応または悪化のために、一次分析のために（意図に従って）対照群で分析され、さらに、二次分析で介入群の患者と一緒に分析されます。

統計的検出力の計算と必要な被験者数

「生検を繰り返さない」群の患者における 24 か月時点での CRR の予測頻度は 40% です。 研究者らは、「再生検」群を支持する 20% の差が臨床的に意味があると考えています (つまり、24 か月で 60% の CRR の頻度)。 このような差を検出するには、α レベル 0.05、検出力 0.80 で、アームあたり 98 人の患者が必要です。 予想される 5% の脱落率を考慮するために、206 人の患者の増殖性 [2003 ISN/RPS クラス III/IV (A または A/C)] ループス腎炎を登録する必要があります。 活動性膜性 LN (2003 ISN/RPS クラス V) の患者も REBIOLUP に登録されます。ただし、検出力の計算は増殖性 LN の研究からのデータに基づいているため、アームあたりの目標患者数は増殖性症例のみに基づいています。

1 センターあたり年間 3 ～ 5 人の患者、つまり 2 年間で 6 ～ 10 人の患者という予想される年間包含率に基づいて、LN の専門知識を持つ約 20 ～ 30 のセンターが研究に参加する必要があります。