Per Protokoll wiederholte Nierenbiopsie in Zwischenfällen von Lupus Nephritis (REBIOLUP)

Studienbegründung

Lupusnephritis (LN) betrifft 35–60 % der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) und stellt eine der schwersten Krankheitsmanifestationen dar. Mehrere Faktoren tragen zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei LN bei, darunter genetische Fracht, Nephronausstattung, Krankheitsaktivität, arzneimittelinduzierte Toxizität und Nierenausbrüche. Fünf bis 20 % der betroffenen Patienten entwickeln innerhalb von zehn Jahren nach der ersten LN-Episode eine terminale Niereninsuffizienz (ESKD). Verfügbare Therapien bewirken nach sechsmonatiger Behandlung nur bei 20-30 % der Patienten eine vollständige Nierenremission, und selbst Patienten, die auf die Therapie ansprechen, können in 35 % der Fälle einen Rückfall erleiden.

Bisher können klinische und Labortests histopathologische Befunde nicht zuverlässig widerspiegeln, und eine Nierenbiopsie ist für die Diagnose, Klassifizierung und den Ausschluss von Nachahmern unverzichtbar. Die Rolle von Kontrollbiopsien nach Induktionstherapie ist umstritten, trotz zunehmender Hinweise auf Diskrepanzen zwischen klinischem und histologischem Ansprechen. Konkret haben mehrere elegante Biopsiestudien nach der Behandlung eine anhaltende Aktivität auf Gewebeebene trotz angemessener klinischer Reaktion gezeigt, was darauf hindeutet, dass bei diesen Patienten eine verstärkte Immunsuppression erforderlich sein könnte. Studien, die die Rolle wiederholter Nierenbiopsien bei der Behandlungsbewertung und dem langfristigen Nierenergebnis untersuchten, umfassten jedoch bisher eine begrenzte Anzahl von Patienten und unterschiedliche Definitionen in Bezug auf das Ansprechen auf die Behandlung und das Nierenergebnis. Daher findet das Konzept einer prospektiven multizentrischen Per-Protocol-Repeat-Biopsy-Studie zur Generierung von Evidenz für zukünftige Empfehlungen zum diagnostischen und therapeutischen Management von LN zunehmende Unterstützung.

Mehrere Studien haben versucht, Prädiktoren für die langfristige Nierenprognose zu identifizieren, einschließlich routinemäßiger klinischer und serologischer Marker. Proteinurie-Spiegel < 0,7-0,8 g/Tag in Monat 12 nach Behandlungsbeginn wurden in verschiedenen Kohorten als leicht verfügbarer Prädiktor für ein günstiges langfristiges Nierenergebnis validiert. Während der positive Vorhersagewert (PPV) dieses Ziels hoch war, war der negative Vorhersagewert (NPV) in zwei von drei Studien schlecht, da die meisten Patienten, die das Proteinurie-Ziel nicht erreichten, immer noch ein gutes Langzeitergebnis hatten (Tamirou et al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Assoziationen zwischen chronischer Gewebeschädigung bei wiederholten Biopsien und langfristiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurden in europäischen und hispanischen LN-Populationen nachgewiesen (Piñeiro et al. 2016). Kürzlich wurde in einer retrospektiven Studie gezeigt, dass ein hoher Grad an Restaktivität bei Wiederholungsbiopsien gemäß Protokoll einen späteren Nierenrückfall bei Patienten mit inzidentem LN vorhersagte und ein hoher Grad an chronischer Schädigung bei Wiederholungsbiopsien eine langfristige Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorhersagte. Genauer gesagt sagten NIH-Aktivitätsindex-Scores > 3 nachfolgende Nierenschübe voraus, während NIH-Chronizitätsindex-Scores > 3 langfristig mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion assoziiert waren. Es ist erwähnenswert, dass aktive Läsionen in den Glomeruli hauptsächlich für die erstere Assoziation mit Rückfällen verantwortlich waren, während chronische Schäden im tubulointerstitiellen Kompartiment einen wichtigeren Beitrag zur letzteren Assoziation mit langfristiger Nierenfunktion leisteten (Parodis et al. 2020). .

Lernziele

Die Ziele des Projekts werden sein

• um den Prozentsatz von LN-Patienten in histopathologischer Remission nach 12 Monaten Standard-Immunsuppression zu bestimmen;
• um die histologische und immunologische (Immunablagerungen) Reaktion auf die Therapie mit der klinischen Reaktion zu korrelieren;
• um zu bewerten, ob therapeutische Entscheidungen, die durch die Ergebnisse einer wiederholten Nierenbiopsie per Protokoll gesteuert werden, die Nierenergebnisse im Vergleich zu einer angepassten Kontrollgruppe von Patienten verbessern, die sich keiner wiederholten Nierenbiopsie unterzogen haben.
• um Daten zu generieren, wie das Ansprechen auf die Therapie bei reinem membranösem LN (ISN/RPS-Klasse V) sowie der Wert der Informationen, die aus wiederholten Nierenbiopsien gewonnen werden, bei der Vorhersage einer langfristigen Nierenprognose in dieser LN-Untergruppe bewertet werden können.

Studiendesign

Patienten mit einem durch Biopsie nachgewiesenen proliferativen oder membranösen LN oder Kombinationen davon, die ausgewählt wurden, um eine immunsuppressive Standardtherapie mit entweder MMF oder EURO-Lupus IV CYC (kombiniert mit GCs und ACE-Hemmern/ARBs) zu beginnen, werden in diese aufgenommen prospektives Studium. Add-on-Therapien zusätzlich zu den oben genannten Schemata sind zulässig. Zu Studienbeginn werden die Patienten 1:1 randomisiert, um sich entweder einer protokollgemäßen Nierenbiopsie zu unterziehen oder nicht, im 12. Monat nach Studienbeginn. Nach der Randomisierung werden die Patienten ein Jahr lang im Rahmen von REBIOLUP Teil I beobachtet, wobei es sich um eine Beobachtung handelt. Die Aufnahme von Patienten, die an anderen von Prüfärzten initiierten oder von der pharmazeutischen Industrie betriebenen therapeutischen Studien teilnehmen, wird ermöglicht, sofern diese Studien nicht länger als 12 Monate dauern. Im 12. Monat treten REBIOLUP-Patienten in Teil II ein, der interventionell ist und ein Intervall von ± 1 Monat erlaubt.

Bei Patienten mit 2003 ISN/RPS-Klasse III/IV (± V) zu Studienbeginn und einem NIH-Aktivitätsindex-Score > 3 (Grenzwert basierend auf einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Proof-of-Concept-Analyse) bei der wiederholten Nierenbiopsie, der immunsuppressiven Therapie wird nach gemeinsamer Entscheidung von Arzt und Patient intensiviert (siehe Empfehlungen unten). In Fällen von reiner membranöser Nephritis (ISN/RPS-Klasse V) zu Studienbeginn, die sich in der Wiederholungsbiopsie in ISN/RPS-Klasse III/IV (± V) transformierte, wird derselbe Algorithmus angewendet.

Bei Patienten mit rein membranöser (2003 ISN/RPS Klasse V) LN in der Wiederholungsbiopsie sollte die individuelle Beurteilung der Biopsie die Therapieentscheidung steuern.

Patienten, die sich keiner Wiederholungsbiopsie unterzogen haben, werden gemäß den klinischen Standardparametern behandelt. Die Prozentsätze der vollständigen renalen Remission in Monat 24 und der Nierenfunktionsstörung in Monat 60 werden zwischen den beiden Studienarmen verglichen.

Patienten, die in den Kontrollarm randomisiert wurden (d. h. sich keiner Wiederholungsbiopsie gemäß Protokoll unterziehen), die sich bei klinischer Indikation etwa im 12. Monat nach Studienbeginn einer erneuten Nierenbiopsie unterzogen, z. B. aufgrund primären Nichtansprechens oder Verschlechterung, werden im Kontrollarm (wunschgemäß) in der Primäranalyse und zusätzlich zusammen mit den Patienten im Interventionsarm in einer Sekundäranalyse analysiert.

Statistische Leistungsberechnung und Anzahl der benötigten Probanden

Die erwartete CRR-Häufigkeit nach 24 Monaten bei Patienten des „keine Wiederholungsbiopsie“-Arms beträgt 40 %. Die Prüfärzte sind der Ansicht, dass ein Unterschied von 20 % zugunsten des Arms mit „wiederholter Biopsie“ klinisch bedeutsam wäre (d. h. eine Häufigkeit von 60 % CRR in Monat 24). Um einen solchen Unterschied zu erkennen, ist bei einem α-Niveau von 0,05 und einer Power von 0,80 eine Anzahl von 98 Patienten pro Arm erforderlich. Um einen erwarteten Drop-out-Anteil von 5 % zu berücksichtigen, müssen 206 Patienten mit inzidenter proliferativer [2003 ISN/RPS Klasse III/IV (A oder A/C)] Lupusnephritis aufgenommen werden. Patienten mit aufgetretenem aktivem membranösem LN (2003 ISN/RPS Klasse V) werden ebenfalls in REBIOLUP aufgenommen; Die angestrebte Anzahl von Patienten pro Arm basiert jedoch nur auf proliferativen Fällen, da die Leistungsberechnung auf Daten aus Studien zu proliferativem LN basiert.

Basierend auf einer erwarteten jährlichen Einschlussrate von 3–5 Patienten pro Jahr und Zentrum, d. h. 6–10 Patienten während eines Zeitraums von 2 Jahren, müssen etwa 20–30 Zentren mit LK-Expertise an der Studie teilnehmen.