Upprepa njurbiopsi per protokoll i fall av lupus nefrit (REBIOLUP)

Studiemotiv

Lupus nefrit (LN) drabbar 35-60 % av patienterna med systemisk lupus erythematosus (SLE), och utgör en av de allvarligaste sjukdomsmanifestationerna. Flera faktorer bidrar till nedsatt njurfunktion i LN, inklusive genetisk last, nefrontillgång, sjukdomsaktivitet, läkemedelsinducerad toxicitet och njurutbrott. Fem till 20 % av de drabbade patienterna utvecklar njursjukdom i slutstadiet (ESKD) inom tio år från den första LN-episoden. Tillgängliga terapier inducerar fullständig njurremission hos endast 20-30 % av patienterna efter sex månaders behandling, och även patienter som svarar på terapi kan återfalla i 35 % av fallen.

Hittills kan kliniska tester och laboratorietester inte på ett tillförlitligt sätt återspegla histopatologiska fynd, och njurbiopsi är oumbärlig för diagnos, klassificering och uteslutning av härmare. Kontrollbiopsiernas roll efter induktionsterapi är diskutabel, trots ackumulerande bevis på diskrepanser mellan kliniska och histologiska svar. I betongen har flera eleganta biopsistudier efter behandling visat ihållande aktivitet på vävnadsnivå trots adekvat kliniskt svar, vilket tyder på att intensifierad immunsuppression kan krävas hos dessa patienter. Studier som undersöker rollen av upprepade njurbiopsier i behandlingsutvärdering och långsiktigt njurresultat har hittills inkluderat ett begränsat antal patienter och olika definitioner av behandlingssvar och njurresultat. Konceptet med en prospektiv multicentrisk biopsistudie per protokoll för att generera bevis för framtida rekommendationer för diagnostisk och terapeutisk hantering av LN får allt större stöd.

Flera studier har försökt identifiera prediktorer för långsiktig njurprognos, inklusive rutinmässiga kliniska och serologiska markörer. Proteinurinivåer < 0,7-0,8 g/dag vid månad 12 efter påbörjad behandling har validerats i olika kohorter som en lättillgänglig prediktor för gynnsamt långsiktigt njurresultat. Men medan det positiva prediktiva värdet (PPV) för detta mål var högt, var det negativa prediktiva värdet (NPV) dåligt i två av tre studier, eftersom de flesta patienter som inte uppnådde proteinurimålet fortfarande hade ett bra långsiktigt resultat (Tamirou et al. al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Samband mellan kronisk vävnadsskada vid upprepade biopsier och långvarig njurfunktionsnedsättning har visats i europeiska och latinamerikanska LN-populationer (Piñeiro et al. 2016). Det visades nyligen i en retrospektiv studie att en hög grad av kvarvarande aktivitet i upprepade biopsier per protokoll förutspådde efterföljande njurrelaps hos patienter med incident LN, och en hög grad av kronisk skada i upprepade biopsier förutspådde långvarig njurfunktionsnedsättning. Mer specifikt förutspådde NIH-aktivitetsindexpoäng > 3 efterföljande njurutbrott, medan NIH-kronicitetsindexpoäng > 3 var associerade med försämring av njurfunktionen på lång sikt. Det är värt att notera att aktiva lesioner i glomeruli mestadels stod för det förstnämnda sambandet med återfall, medan kroniska skador i det tubulointerstitiala utrymmet visade sig vara en viktigare bidragande orsak till det senare sambandet med långvarig njurfunktion (Parodis et al. 2020). .

Studiemål

Målen för projektet kommer att vara

• att bestämma andelen LN-patienter i histopatologisk remission efter 12 månaders immunsuppression av standardvård;
• att korrelera histologiskt och immunologiskt (immunavlagringar) svar på terapi med kliniskt svar;
• att utvärdera huruvida terapeutiska beslut som styrs av resultaten av en upprepad njurbiopsi per protokoll förbättrar njurresultaten jämfört med en matchad kontrollgrupp av patienter som inte genomgick upprepad njurbiopsi.
• för att generera data om hur man utvärderar respons på terapi i ren membranös LN (ISN/RPS klass V), såväl som värdet av informationen som hämtas från upprepade njurbiopsier för att ge njurprognos på lång sikt i denna LN-undergrupp.

Studera design

Patienter med en incident som har bevisats proliferativ eller membranös proliferativ eller membranös LN, eller kombinationer därav, utvalda för att inledas med immunsuppressiv standardbehandling med antingen MMF eller EURO-Lupus IV CYC (kombinerat med GC och ACE-hämmare/ARB) kommer att inkluderas i detta prospektiv studie. Tilläggsterapier utöver de ovannämnda regimerna kommer att tillåtas. Vid baslinjen kommer patienter att randomiseras 1:1 för att antingen genomgå eller inte genomgå en upprepad njurbiopsi enligt protokoll vid månad 12 från baslinjen. Efter randomisering kommer patienterna att följas under ett år inom ramen för REBIOLUP del I, som är observationell. Inkludering av patienter som deltar i andra utredarinitierade eller läkemedelsindustridrivna terapeutiska prövningar kommer att möjliggöras, förutsatt att dessa prövningar inte pågår i mer än 12 månader. Vid månad 12 kommer REBIOLUP-patienter att gå in i del II, som är interventionell och ett intervall på ± 1 månad är tillåtet.

Hos patienter med 2003 ISN/RPS klass III/IV (± V) vid baslinjen och ett NIH-aktivitetsindexpoäng > 3 (cut-off baserat på en nyligen genomförd retrospektiv analys av proof-of-concept) i den upprepade njurbiopsi, den immunsuppressiva behandlingen kommer att intensifieras baserat på läkarens och patientens gemensamma beslut (se rekommendationer nedan). I fall av ren membranös nefrit (ISN/RPS klass V) vid baslinjen som transformerades till ISN/RPS klass III/IV (± V) i den upprepade biopsien kommer samma algoritm att tillämpas.

Hos patienter med ren membranös (2003 ISN/RPS klass V) LN vid upprepad biopsi bör individuell bedömning av biopsi styra beslutet om behandling.

Patienter som inte har genomgått en upprepad biopsi kommer att behandlas enligt kliniska standardparametrar. Procentandelen av fullständigt njursvar vid månad 24 och nedsatt njurfunktion vid månad 60 kommer att jämföras mellan de två studiearmarna.

Patienter randomiserade till kontrollarmen (dvs. att inte genomgå upprepad biopsi enligt protokoll) som genomgick en upprepad njurbiopsi vid klinisk indikation ungefär vid månad 12 från baslinjen, t.ex. på grund av primärt bortfall eller försämring, kommer att analyseras i kontrollarmen (i enlighet med avsikten) för den primära analysen, och dessutom tillsammans med patienterna i interventionsarmen i en sekundär analys.

Statistisk effektberäkning och antal ämnen som behövs

Den förväntade frekvensen av CRR vid månad 24 hos patienter i armen "ingen upprepad biopsi" är 40 %. Utredarna anser att en skillnad på 20 % till förmån för "upprepad biopsi"-armen skulle vara kliniskt meningsfull (dvs en frekvens på 60 % CRR vid månad 24). För att upptäcka en sådan skillnad, med en α-nivå på 0,05 och en styrka på 0,80, krävs ett antal av 98 patienter per arm. För att ta hänsyn till en förväntad andel på 5 % avhopp måste 206 patienter med incident proliferativ [2003 ISN/RPS klass III/IV (A eller A/C)] lupusnefrit registreras. Patienter med incidentande aktiv membranös LN (2003 ISN/RPS klass V) kommer också att registreras i REBIOLUP; dock kommer målantalet patienter per arm endast att baseras på proliferativa fall, eftersom effektberäkning har baserats på data från studier av proliferativt LN.

Baserat på en förväntad årlig inkluderingsfrekvens på 3-5 patienter per år per center, dvs 6-10 patienter under en 2-årsperiod, kommer cirka 20-30 center för LN-expertis att behöva delta i studien.