Protokollonként ismételje meg a vese biopsziát a lupus nephritis eseteiben (REBIOLUP)

A tanulmány indoklása

A lupus nephritis (LN) a szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő betegek 35-60%-át érinti, és a betegség egyik legsúlyosabb megnyilvánulása. Számos tényező járul hozzá a vesefunkció károsodásához az LN-ben, beleértve a genetikai rakományt, a nefron-ellátottságot, a betegség aktivitását, a gyógyszer okozta toxicitást és a vese fellángolását. Az érintett betegek 5-20%-ánál az első LN-epizódtól számított tíz éven belül végstádiumú vesebetegség (ESKD) alakul ki. A rendelkezésre álló terápiák csak a betegek 20-30%-ában indukálnak teljes vese-remissziót hat hónapos kezelés után, és még a terápiára reagáló betegek is visszaeshetnek az esetek 35%-ában.

Napjainkig a klinikai és laboratóriumi vizsgálatok nem tükrözik megbízhatóan a kórszövettani leleteket, és a vesebiopszia nélkülözhetetlen a diagnózishoz, az osztályozáshoz és a mimickerek kizárásához. A kontroll biopsziák szerepe az indukciós terápia után vitatható, annak ellenére, hogy a klinikai és a szövettani válaszok közötti eltérésekre utaló bizonyítékok halmozódnak fel. A betonban számos elegáns, kezelés utáni biopsziás vizsgálat kimutatta a szövetek szintjén a megfelelő klinikai válasz ellenére tartós aktivitást, ami arra utal, hogy ezeknél a betegeknél fokozott immunszuppresszióra lehet szükség. Mindazonáltal az ismételt vesebiopsziáknak a kezelés értékelésében és a hosszú távú vese kimenetelében betöltött szerepét vizsgáló tanulmányok eddig korlátozott számú beteget vontak be, és a kezelésre adott válaszra és a vese kimenetelére vonatkozóan eltérő meghatározásokat végeztek. Így az LN diagnosztikus és terápiás kezelésére vonatkozó jövőbeli ajánlások bizonyítékainak előállítása céljából egy prospektív, többközpontú, protokollonkénti ismételt biopsziás vizsgálat koncepciója egyre nagyobb támogatást nyer.

Számos tanulmány igyekezett azonosítani a hosszú távú veseprognózis előrejelzőit, beleértve a rutin klinikai és szerológiai markereket. Proteinuria szint < 0,7-0,8 A kezelés megkezdése utáni 12. hónapban a g/nap értéket különböző kohorszokban validálták a kedvező hosszú távú veseeredmény könnyen elérhető előrejelzőjeként. Míg azonban ennek a célpontnak a pozitív prediktív értéke (PPV) magas volt, a negatív prediktív értéke (NPV) három vizsgálatból kettőben gyenge volt, mivel a legtöbb beteg, aki nem érte el a proteinuria célját, még mindig jó hosszú távú kimenetelű volt (Tamirou et al. 2015; Ugolini-Lopes et al. 2017). Az ismételt biopsziákban előforduló krónikus szövetkárosodás és a hosszú távú vesefunkció károsodás közötti összefüggést európai és spanyol LN-populációkban is kimutatták (Piñeiro et al. 2016). A közelmúltban egy retrospektív vizsgálatban kimutatták, hogy a protokollonkénti ismételt biopsziák magas fokú reziduális aktivitása előrejelezte a későbbi vese-relapszusokat az incidens LN-ben szenvedő betegeknél, és a magas fokú krónikus károsodás az ismételt biopsziákban hosszú távú vesefunkció-károsodást. Pontosabban, a 3-nál nagyobb NIH aktivitási indexpontszámok a későbbi vese fellángolásokat jelezték előre, míg a 3-nál nagyobb NIH krónikussági index pontszámok a vesefunkció hosszú távú romlásával jártak. Érdemes megjegyezni, hogy a glomerulusokban lévő aktív elváltozások az előbbi összefüggést többnyire a relapszusokkal magyarázták, míg a tubulointersticiális kompartment krónikus károsodása fontosabb szerepet játszik az utóbbi összefüggésben a hosszú távú veseműködéssel (Parodis et al. 2020). .

Tanulmányi célok

A projekt céljai lesznek

• a 12 hónapos standard gondozási immunszuppresszió után a hisztopatológiai remisszióban lévő LN-betegek százalékos arányának meghatározása;
• a terápiára adott szövettani és immunológiai (immun lerakódások) válasz és klinikai válasz összefüggésbe hozása;
• annak értékelésére, hogy a protokollonkénti megismételt vesebiopszia eredményei alapján meghozott terápiás döntések javítják-e a vese kimenetelét egy olyan kontrollcsoporthoz képest, akiknél nem esett át ismételt vesebiopszia.
• adatok generálása arról, hogyan értékelhető a terápiára adott válasz tiszta membrános LN-ben (ISN/RPS V. osztály), valamint az ismételt vesebiopsziákból nyert információk értéke a hosszú távú veseprognózis előrejelzésében ebben a LN alcsoportban.

Dizájnt tanulni

Azok a betegek, akiknél biopsziával bizonyított proliferatív vagy membrános LN-t vagy ezek kombinációit a standard immunszuppresszív kezelés MMF-fel vagy EURO-Lupus IV CYC-vel (GC-kkel és ACE-gátlókkal/ARB-kkel kombinálva) kezdik, be kell vonni ebbe a csoportba. prospektív tanulmány. A fent említett sémák tetején kiegészítő terápiák megengedettek. Kiinduláskor a betegeket 1:1 arányban randomizálják, hogy a kiindulási állapottól számított 12. hónapban protokollonkénti ismételt vesebiopszián esnek át, vagy nem. A randomizációt követően a betegeket egy évig követik a REBIOLUP I. rész keretében, ami megfigyeléses. Lehetővé válik a vizsgálók által kezdeményezett vagy a gyógyszeripar által irányított terápiás vizsgálatokban részt vevő betegek bevonása, feltéve, hogy ezek a vizsgálatok nem tartanak 12 hónapnál tovább. A 12. hónapban a REBIOLUP betegek belépnek a II. részbe, amely intervenciós és ± 1 hónapos intervallum megengedett.

Azoknál a betegeknél, akiknek a kiinduláskor 2003-as ISN/RPS III/IV osztálya (± V) volt, és az NIH aktivitási index pontszáma > 3 (a küszöbérték egy közelmúltban elvégzett retrospektív elemzés alapján), az immunszuppresszív terápia az ismételt vesebiopszia során. az orvos és a beteg közös döntése alapján fokozzuk (lásd az alábbi ajánlásokat). Abban az esetben, ha a kiindulási állapotban tiszta membrános nephritis (ISN/RPS V. osztály), amely az ismételt biopszia során ISN/RPS III/IV. osztályba (± V) alakult át, ugyanazt az algoritmust kell alkalmazni.

Tiszta membrános (2003 ISN/RPS V. osztályú) LN-ben szenvedő betegeknél az ismételt biopsziában a biopszia egyéni értékelése kell, hogy meghatározza a kezelésről szóló döntést.

Azokat a betegeket, akik nem estek át ismételt biopszián, a standard klinikai paraméterek szerint kezelik. A 24. hónapban a teljes veseválasz százalékos arányát és a 60. hónapban a vesekárosodás százalékos arányát hasonlítják össze a két vizsgálati kar között.

A kontroll karba randomizált betegek (azaz nem esnek át a protokollonkénti ismételt biopszián), akiknél klinikai indikáció alapján ismételt vesebiopszián estek át, körülbelül a kiindulási állapottól számított 12. hónapban, pl. elsődleges nem reagálás vagy rosszabbodás miatt a kontroll karban (a szándéknak megfelelően) elemzik az elsődleges elemzéshez, és ezenkívül az intervenciós karban lévő betegekkel együtt egy másodlagos elemzésben.

Statisztikai teljesítményszámítás és a szükséges tárgyak száma

A CRR várható gyakorisága a 24. hónapban a „nem ismételt biopszia” ágban 40%. A vizsgálók úgy vélik, hogy a 20%-os különbség az „ismételt biopsziás” kar javára klinikailag jelentős lenne (azaz a 60%-os CRR gyakoriság a 24. hónapban). Egy ilyen eltérés kimutatásához 0,05 α szint és 0,80 hatvány mellett karonként 98 betegre van szükség. Az 5%-os lemorzsolódás várható arányának figyelembevétele érdekében 206 incidens proliferatív [2003 ISN/RPS III/IV (A vagy A/C) osztályú] lupus nephritisben szenvedő beteget kell bevonni. Az incidens aktív membrános LN-ben (2003 ISN/RPS V. osztály) szenvedő betegek szintén be lesznek vonva a REBIOLUP-ba; a betegek karonkénti célszáma azonban csak a proliferatív eseteken alapul, mivel a teljesítmény számítása a proliferatív LN-vizsgálatok adatain alapul.

Központonként évi 3-5 beteg, azaz 6-10 beteg várható éves bevonási aránya alapján körülbelül 20-30 LN-szakértő központnak kell részt vennie a vizsgálatban.