Protokollakohtainen toista munuaisbiopsia lupusnefriittitapauksissa (REBIOLUP)

Tutkimuksen perustelut

Lupus nefriitti (LN) vaikuttaa 35–60 %:lla potilaista, joilla on systeeminen lupus erythematosus (SLE), ja se on yksi vakavimmista taudin ilmenemismuodoista. Useat tekijät vaikuttavat munuaisten toiminnan heikkenemiseen LN:ssä, mukaan lukien geneettinen kuorma, nefronivarat, taudin aktiivisuus, lääkkeiden aiheuttama toksisuus ja munuaisten paheneminen. Viidestä 20 %:lle sairastuneista potilaista kehittyy loppuvaiheen munuaissairaus (ESKD) kymmenen vuoden kuluessa ensimmäisestä LN-jaksosta. Saatavilla olevat hoidot aiheuttavat täydellisen munuaisremission vain 20–30 %:lla potilaista kuuden kuukauden hoidon jälkeen, ja jopa potilaat, jotka reagoivat hoitoon, voivat uusiutua 35 %:ssa tapauksista.

Tähän mennessä kliiniset ja laboratoriotutkimukset eivät voi luotettavasti kuvastaa histopatologisia löydöksiä, ja munuaisbiopsia on välttämätön diagnoosin, luokituksen ja jäljittelijöiden poissulkemisen kannalta. Kontrollibiopsioiden rooli induktiohoidon jälkeen on kyseenalainen huolimatta siitä, että on kertynyt näyttöä eroista kliinisen ja histologisten vasteiden välillä. Betonissa useat tyylikkäät hoidon jälkeiset biopsiatutkimukset ovat osoittaneet jatkuvaa aktiivisuutta kudostasolla riittävästä kliinisestä vasteesta huolimatta, mikä viittaa siihen, että näillä potilailla voidaan tarvita tehostettua immunosuppressiota. Toistuvien munuaisbiopsioiden roolia hoidon arvioinnissa ja pitkäaikaista munuaistulosta tutkivissa tutkimuksissa on kuitenkin tähän mennessä ollut rajoitettu määrä potilaita ja erilaisia ​​määritelmiä hoitovasteesta ja munuaistuloksesta. Siten ajatus tulevasta monikeskisestä protokollakohtaisesta toistuvasta biopsiatutkimuksesta todisteiden tuottamiseksi tuleville suosituksille LN:n diagnostista ja terapeuttista hoitoa saa yhä enemmän kannatusta.

Useat tutkimukset ovat pyrkineet tunnistamaan pitkän aikavälin munuaisennusteen ennustajia, mukaan lukien rutiininomaiset kliiniset ja serologiset markkerit. Proteinuriatasot < 0,7-0,8 g/vrk 12. kuukautena hoidon aloittamisen jälkeen on validoitu eri kohortteissa helposti saatavilla olevan suotuisan pitkän aikavälin munuaistuloksen ennustajana. Vaikka tämän kohteen positiivinen ennustearvo (PPV) oli korkea, negatiivinen ennustearvo (NPV) oli huono kahdessa kolmesta tutkimuksesta, koska useimmilla potilailla, jotka eivät saavuttaneet proteinuriatavoitteita, oli silti hyvä pitkän aikavälin tulos (Tamirou et al. 2015; Ugolini-Lopes ym. 2017). Toistuvien biopsioiden kroonisen kudosvaurion ja pitkäaikaisen munuaisten vajaatoiminnan väliset yhteydet on osoitettu eurooppalaisissa ja latinalaisamerikkalaisissa LN-populaatioissa (Piñeiro et al. 2016). Äskettäin retrospektiivisessä tutkimuksessa osoitettiin, että korkea jäännösaktiivisuus protokollakohtaisissa toistuvissa biopsioissa ennusti myöhemmän munuaisten uusiutumisen potilailla, joilla oli tapauskohtainen LN, ja korkea krooninen vaurio toistuvissa biopsioissa ennusti pitkäaikaista munuaisten toiminnan heikkenemistä. Tarkemmin sanottuna NIH-aktiivisuusindeksin pisteet > 3 ennustivat myöhempiä munuaisten pahenemisvaiheita, kun taas NIH-kroonisuusindeksin arvot > 3 liittyivät munuaisten toiminnan heikkenemiseen pitkällä aikavälillä. On syytä huomata, että glomerulusten aktiiviset leesiot johtivat enimmäkseen entiseen yhteyden pahenemiseen, kun taas tubulointerstitiaalisen osan kroonisen vaurion havaittiin olevan tärkeämpi tekijä jälkimmäisessä yhteydessä pitkäaikaiseen munuaisten toimintaan (Parodis et al. 2020). .

Opiskelun tavoitteet

Hankkeen tavoitteet ovat

• LN-potilaiden prosenttiosuuden määrittämiseksi histopatologisessa remissiossa 12 kuukauden normaalin hoidon immunosuppression jälkeen;
• korreloida histologinen ja immunologinen (immuunikertymä) vaste hoitoon kliinisen vasteen kanssa;
• arvioida, parantavatko protokollakohtaisen toistuvan munuaisbiopsian tulosten perusteella tehdyt terapeuttiset päätökset munuaistuloksia verrattuna verrokkiryhmään potilaista, joille ei tehty toistuvaa munuaisbiopsiaa.
• tuottaa tietoa siitä, kuinka arvioida hoitovastetta puhtaassa kalvoisessa LN:ssä (ISN/RPS-luokka V), sekä toistuvista munuaisbiopsioista haetun tiedon arvosta pitkän aikavälin munuaisennusteen ennustamisessa tässä LN-alajoukossa.

Opintojen suunnittelu

Potilaat, joilla on biopsialla todettu proliferatiivinen tai kalvomainen LN tai niiden yhdistelmä, jotka on valittu aloitettaviksi tavallisella immunosuppressiivisella hoidolla joko MMF:llä tai EURO-Lupus IV CYC:llä (yhdessä GC:iden ja ACE-estäjien/ARB-lääkkeiden kanssa), otetaan mukaan tähän. kartoittava tutkimus. Edellä mainittujen hoito-ohjelmien lisäksi sallitaan lisähoitoja. Potilaat satunnaistetaan lähtötilanteessa suhteessa 1:1 joko menemään protokollakohtaiseen toistuvaan munuaisbiopsiaan kuukauden 12 kohdalla lähtötilanteesta. Satunnaistamisen jälkeen potilaita seurataan vuoden ajan REBIOLUP Osa I:n puitteissa, joka on havainnointia. Muihin tutkijoiden aloitteisiin tai lääketeollisuuden johtamiin terapeuttisiin tutkimuksiin osallistuvien potilaiden mukaan ottaminen on mahdollista edellyttäen, että nämä tutkimukset eivät kestä yli 12 kuukautta. Kuukaudella 12 REBIOLUP-potilaat siirtyvät osaan II, joka on interventio ja ± 1 kuukauden väli on sallittu.

Immunosuppressiivinen hoito potilailla, joiden ISN/RPS-luokka III/IV (± V) oli lähtötilanteessa 2003 ja NIH-aktiivisuusindeksin pistemäärä > 3 (raja-arvo perustuu viimeaikaiseen proof-of-concept-retrospektiiviseen analyysiin) tehostetaan lääkärin ja potilaan yhteisen päätöksen perusteella (katso suositukset alla). Jos lähtötilanteessa on puhdas kalvonefriitti (ISN/RPS-luokka V), joka muuttui ISN/RPS-luokkaan III/IV (± V) toistuvassa biopsiassa, käytetään samaa algoritmia.

Potilailla, joilla on puhdas kalvomainen (2003 ISN/RPS-luokka V) LN toistuvassa biopsiassa, biopsian yksilöllisen arvioinnin pitäisi ohjata hoitopäätöstä.

Potilaita, joille ei ole tehty toistuvaa biopsiaa, hoidetaan tavanomaisten kliinisten parametrien mukaisesti. Täydellisen munuaisvasteen prosenttiosuuksia kuukaudella 24 ja munuaisten vajaatoimintaa kuukaudella 60 verrataan kahden tutkimushaaran välillä.

Potilaat, jotka satunnaistettiin kontrolliryhmään (eli joille ei suoriteta protokollakohtaista toistuvaa biopsiaa), joille tehtiin toistuva munuaisbiopsia kliinisen indikaation mukaan noin kuukauden 12 kohdalla lähtötilanteesta, esim. primaarisen vasteen puuttumisen tai pahenemisen vuoksi, analysoidaan kontrolliryhmässä (tarkoituksen mukaan) primaarista analyysiä varten ja lisäksi yhdessä interventiohaarassa olevien potilaiden kanssa toissijaisessa analyysissä.

Tilastollinen teholaskenta ja tarvittavien aiheiden määrä

CRR:n odotettu esiintymistiheys kuukauden 24 kohdalla potilailla "ei toistuvaa biopsiaa" -haarassa on 40 %. Tutkijat katsovat, että 20 %:n ero "toistuva biopsia" -haaran hyväksi olisi kliinisesti merkityksellinen (eli 60 %:n CRR:n taajuus kuukaudella 24). Tällaisen eron havaitsemiseksi α-tasolla 0,05 ja teholla 0,80 tarvitaan 98 potilasta käsiä kohti. Jotta voidaan ottaa huomioon odotettu 5 %:n keskeyttämisosuus, 206 potilasta, joilla on proliferatiivinen [2003 ISN/RPS luokka III/IV (A tai A/C)] lupus nefriitti, on otettava mukaan. Potilaat, joilla on sattumanvarainen aktiivinen kalvoinen LN (2003 ISN/RPS luokka V), otetaan myös mukaan REBIOLUPiin; potilaiden tavoitemäärä käsivartta kohti perustuu kuitenkin vain proliferatiivisiin tapauksiin, koska teholaskenta on perustunut proliferatiivisen LN:n tutkimustuloksiin.

Arvioidun vuotuisen osallistumisasteen mukaan 3-5 potilasta per vuosi eli 6-10 potilasta 2 vuoden aikana, noin 20-30 LN-asiantuntijakeskuksen tulee osallistua tutkimukseen.