Zgodnie z protokołem Powtórz biopsję nerki w incydentalnych przypadkach toczniowego zapalenia nerek (REBIOLUP)

Uzasadnienie badania

Toczniowe zapalenie nerek (LN) dotyczy 35-60% pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) i jest jednym z najcięższych objawów choroby. Kilka czynników przyczynia się do upośledzenia funkcji nerek w LN, w tym ładunek genetyczny, wyposażenie nefronów, aktywność choroby, toksyczność polekowa i zaostrzenia nerek. U pięciu do 20% chorych pacjentów rozwija się schyłkowa niewydolność nerek (ESKD) w ciągu dziesięciu lat od pierwszego epizodu LN. Dostępne terapie powodują całkowitą remisję nerkową tylko u 20-30% pacjentów po 6 miesiącach leczenia, a nawet u pacjentów, którzy reagują na terapię, w 35% przypadków może dojść do nawrotu choroby.

Do tej pory testy kliniczne i laboratoryjne nie mogą wiarygodnie odzwierciedlać wyników histopatologicznych, a biopsja nerki jest niezbędna do diagnozy, klasyfikacji i wykluczenia naśladowców. Rola biopsji kontrolnych po terapii indukcyjnej jest dyskusyjna, pomimo gromadzenia dowodów na rozbieżności między odpowiedziami klinicznymi i histologicznymi. Konkretnie, kilka eleganckich badań biopsyjnych po leczeniu wykazało trwałą aktywność na poziomie tkanki pomimo odpowiedniej odpowiedzi klinicznej, co sugeruje, że u tych pacjentów może być wymagana zintensyfikowana immunosupresja. Jednak badania oceniające rolę powtórnych biopsji nerki w ocenie leczenia i długoterminowym wyniku nerkowym obejmowały dotychczas ograniczoną liczbę pacjentów i różne definicje dotyczące odpowiedzi na leczenie i wyniku nerkowego. W związku z tym koncepcja prospektywnego, wieloośrodkowego, powtarzanego badania biopsyjnego zgodnego z protokołem, w celu wygenerowania dowodów na przyszłe zalecenia dotyczące postępowania diagnostycznego i terapeutycznego LN, zyskuje coraz większe poparcie.

W kilku badaniach starano się zidentyfikować predyktory długoterminowego rokowania dotyczącego nerek, w tym rutynowe markery kliniczne i serologiczne. Poziom białkomoczu < 0,7-0,8 g/dobę w 12. miesiącu po rozpoczęciu leczenia zostały potwierdzone w różnych kohortach jako łatwo dostępny predyktor korzystnego odległego wyniku nerkowego. Jednakże, podczas gdy dodatnia wartość predykcyjna (PPV) tego celu była wysoka, ujemna wartość predykcyjna (NPV) była słaba w dwóch z trzech badań, ponieważ większość pacjentów, którzy nie osiągnęli docelowej wartości białkomoczu, nadal miała dobre wyniki długoterminowe (Tamirou i in. wsp. 2015; Ugolini-Lopes i wsp. 2017). W europejskich i latynoskich populacjach LN wykazano związek między przewlekłym uszkodzeniem tkanki w powtarzanych biopsjach a długotrwałym upośledzeniem czynności nerek (Piñeiro i in. 2016). Niedawno wykazano w badaniu retrospektywnym, że wysoki stopień aktywności resztkowej w powtarzanych biopsjach zgodnych z protokołem przewidywał późniejszy nawrót choroby nerek u pacjentów z incydentem LN, a wysoki stopień przewlekłego uszkodzenia w powtarzanych biopsjach przewidywał długoterminowe upośledzenie czynności nerek. Dokładniej, wyniki wskaźnika aktywności NIH > 3 przewidywały kolejne zaostrzenia nerek, podczas gdy wyniki wskaźnika chroniczności NIH > 3 były związane z pogorszeniem funkcji nerek w dłuższej perspektywie. Warto zauważyć, że aktywne zmiany w kłębuszkach nerkowych w większości odpowiadały za pierwszy związek z nawrotami, podczas gdy przewlekłe uszkodzenia w przedziale kanalikowo-śródmiąższowym okazały się ważniejszym czynnikiem przyczyniającym się do tego drugiego związku z długotrwałą funkcją nerek (Parodis i wsp. 2020). .

Cele studiów

Celami projektu będą

• określenie odsetka chorych na LN z remisją histopatologiczną po 12 miesiącach standardowej immunosupresji;
• skorelowanie odpowiedzi histologicznej i immunologicznej (złogi immunologiczne) na terapię z odpowiedzią kliniczną;
• aby ocenić, czy decyzje terapeutyczne kierowane wynikami powtórnej biopsji nerki zgodnie z protokołem poprawiają wyniki nerek w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną pacjentów, którzy nie przeszli powtórnej biopsji nerki.
• wygenerowanie danych na temat sposobu oceny odpowiedzi na leczenie w czystym błoniastym LN (ISN/RPS klasa V), a także wartości informacji uzyskanych z powtórnych biopsji nerki w prognozowaniu długoterminowego rokowania nerkowego w tej podgrupie LN.

Projekt badania

Pacjenci z potwierdzonym w wyniku biopsji proliferacyjnym lub błoniastym LN lub ich kombinacjami, wybrani do standardowej terapii immunosupresyjnej MMF lub EURO-Lupus IV CYC (w połączeniu z GC i inhibitorami ACE/ARB) zostaną włączeni do tego badanie prospektywne. Dozwolone będą terapie uzupełniające wyżej wymienione schematy. Na początku badania pacjenci zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do poddania się powtórnej biopsji nerki zgodnie z protokołem po 12 miesiącach od wartości początkowej lub nie. Po randomizacji pacjenci będą obserwowani przez rok w ramach REBIOLUP Część I, czyli obserwacja. Włączenie pacjentów uczestniczących w innych badaniach terapeutycznych inicjowanych przez badaczy lub kierowanych przez przemysł farmaceutyczny będzie możliwe, pod warunkiem że badania te nie będą trwały dłużej niż 12 miesięcy. W 12. miesiącu pacjenci stosujący REBIOLUP przechodzą do Części II, która jest interwencyjna i dopuszczalna jest przerwa wynosząca ± 1 miesiąc.

U pacjentów z wyjściową klasą ISN/RPS III/IV (± V) w 2003 r. i wskaźnikiem aktywności NIH > 3 (punkt odcięcia oparty na niedawnej retrospektywnej analizie potwierdzającej słuszność koncepcji) w powtórnej biopsji nerki, leczenie immunosupresyjne zostanie zintensyfikowany na podstawie wspólnej decyzji lekarza i pacjenta (patrz zalecenia poniżej). W przypadku czystego błoniastego zapalenia nerek (ISN/RPS klasy V) na początku badania, które w powtórnej biopsji przekształciło się w ISN/RPS klasy III/IV (± V), zastosowany zostanie ten sam algorytm.

U pacjentów z czysto błoniastym (2003 ISN/RPS klasa V) LN w powtórnej biopsji indywidualna ocena biopsji powinna decydować o leczeniu.

Pacjenci, u których nie wykonano powtórnej biopsji, będą leczeni zgodnie ze standardowymi parametrami klinicznymi. Odsetki całkowitej odpowiedzi ze strony nerek w 24. miesiącu i zaburzenia czynności nerek w 60. miesiącu zostaną porównane między dwiema grupami badania.

Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia kontrolnego (tj. niepoddawani powtórnej biopsji zgodnie z protokołem), u których wykonano powtórną biopsję nerki ze wskazań klinicznych w przybliżeniu w 12. z powodu pierwotnego braku odpowiedzi lub pogorszenia, zostaną przeanalizowane w grupie kontrolnej (zgodnie z zamiarem) w ramach analizy pierwotnej oraz dodatkowo razem z pacjentami w grupie interwencyjnej w analizie wtórnej.

Obliczenie mocy statystycznej i liczba potrzebnych przedmiotów

Przewidywana częstość występowania CRR w 24. miesiącu u pacjentów z ramienia „bez powtórnej biopsji” wynosi 40%. Badacze uważają, że różnica 20% na korzyść ramienia z „powtórną biopsją” byłaby klinicznie znacząca (tj. częstotliwość 60% CRR w 24. miesiącu). Aby wykryć taką różnicę, przy poziomie α równym 0,05 i potędze 0,80, wymagana jest liczba 98 pacjentów na ramię. W celu uwzględnienia przewidywanego 5% odsetka pacjentów, którzy zrezygnowali z badania, należy zarejestrować 206 pacjentów z proliferacyjnym [2003 ISN/RPS klasa III/IV (A lub A/C)] toczniowym zapaleniem nerek. Pacjenci z incydentalnym aktywnym błoniastym LN (klasa V ISN/RPS 2003) również zostaną włączeni do badania REBIOLUP; jednakże docelowa liczba pacjentów na ramię będzie oparta wyłącznie na przypadkach proliferacyjnych, ponieważ obliczenie mocy zostało oparte na danych z badań proliferacyjnych LN.

W oparciu o przewidywany roczny wskaźnik włączania 3-5 pacjentów rocznie na ośrodek, tj. 6-10 pacjentów w okresie 2 lat, w badaniu będzie musiało uczestniczyć około 20-30 ośrodków posiadających wiedzę ekspercką LN.