YBL-006 在晚期实体瘤患者中的剂量递增/剂量扩展研究

纳入标准：

1. 在任何特定研究评估之前，对 IRB/IEC 批准的 ICF 的书面同意。
2. ≥18 岁（或法定成年年龄，以较大者为准）的男性或女性。
3. 预期寿命至少3个月。
4. ECOG 性能状态为 0 到 1。
5. 存档肿瘤组织的可用性和同意提供存档肿瘤用于回顾性生物标志物分析，或同意在筛选期间进行新鲜肿瘤活检。 没有现有（存档）肿瘤标本且不愿接受活组织检查的参与者可以在申办方事先批准的情况下入组。
6. 仅适用于剂量递增的参与者：经组织学证实的不可切除、局部晚期或转移性实体瘤（原发性 CNS 肿瘤除外），并且在所有标准治疗后均已进展或不适用于标准治疗。
7. 必须具有至少一个基于 RECIST 1.1 版的可测量病变。 如果病灶界限清楚、可测量并且有大小间隔增加的客观证据，则先前照射过的病灶可以被认为是目标病灶。
8. CNS 转移必须没有进行性神经症状的证据或需要增加皮质类固醇剂量以控制 CNS 疾病至少 4 周。 如果参与者需要皮质类固醇来治疗 CNS 疾病，则剂量必须在 C1D1 之前至少两周保持低剂量稳定（相同或少于 10 毫克/天泼尼松或同等剂量）。
9. 必须在 IP 给药前至少 2 周停用免疫抑制剂量的全身药物，例如类固醇（剂量 > 10 mg/天泼尼松或等效剂量）。
10. 需要全身麻醉的先前手术必须在 IP 给药前至少 14 天完成。 需要局部/硬膜外麻醉的手术必须在 IP 给药前至少 72 小时完成，并且参与者应该康复。

11. 足够的血液学和生物学功能，由以下实验室值证实：

    中性粒细胞 ≥ 1000/μL 血小板 ≥ 75,000/μL 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL（可能已输血） 肌酐 ≤ 1.5×正常上限（ULN） 天冬氨酸转氨酶（AST） ≤ 2.5×ULN（肝转移除外，AST ≤ 5×ULN) 谷丙转氨酶 (ALT) ≤ 2.5×ULN（肝转移除外，AST ≤ 5×ULN） 胆红素 ≤ 1.5×ULN（吉尔伯特综合征参与者除外，其总胆红素必须 < 3.0 mg/dL）。

12. 女性必须满足以下标准之一：绝经后至少连续 24 个月；通过手术无法生育（即进行了子宫切除术或双侧卵巢切除术）；或使用可靠的避孕方法。 一般而言，应通过研究者和研究参与者之间的讨论来决定采取适当的避孕方法。 WOCBP 必须同意在研究治疗期间和最后一次 IP 给药后至少 120 天使用可靠的避孕方法。
13. 在研究治疗期间和最后一次 IP 给药后至少 180 天内，男性必须同意使用可接受的避孕药具并避免捐精。
14. 对于扩展队列，注册的参与者还必须满足以下纳入标准：

确认诊断为以下肿瘤类型之一：

1. 对于所有扩展组（B1、B2、B2 储备和 B3），经组织学证实的晚期实体瘤（原发性 CNS 肿瘤除外）是不可切除的、局部晚期的或转移性的，并且在所有标准治疗后均有进展，或不适用于标准治疗治疗。

2. 对于 B3 队列，参与者必须满足以下条件之一：

   • 参与者必须在至少一种标准全身治疗后取得进展，并且不得有其他已证明可延长总生存期的批准/标准治疗可用（即，在针对另一种标准治疗的随机试验中或与历史对照进行比较） ;如果满足其他资格标准，则由于医疗问题而无法接受已证明可延长生存期的其他标准疗法的参与者将符合资格；或者
   • 不存在可延长总生存期的标准治疗的参与者。

以下肿瘤类型符合 B3 队列的条件：

- 转移性非小细胞肺癌：IV 期非小细胞肺癌（非鳞状细胞癌或未知亚型的非小细胞肺癌病例）的组织学或细胞学确诊，通过 IHC 确定具有高（≥ 50%）PD-L1 肿瘤表达，没有 EGFR 致敏（激活） PCR 突变和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 易位，如 IHC 或荧光原位杂交 (FISH) 所确定。 对于病理证实的鳞状细胞癌，只需要高（≥50%）PD-L1肿瘤表达。

仅限韩国，只要满足以下所有要求，就可以报名参加：

• 未能通过标准抗癌治疗（包括含铂化疗）的参与者。
• 由于不耐受而拒绝或停止含铂化疗的参与者。
• 拒绝将批准的免疫检查点抑制剂作为标准治疗或因不耐受而停药的参与者。 C。 具有 MSI-H 或 dMMR 的不可切除或转移性实体瘤，根据当地现场实践通过聚合酶链反应 (PCR) 或任何其他适当的方法（例如 IHC）在当地确认：

如果之前已经完成此测试，则不需要额外的 MSI-H 测试。 但是，如果参与者没有继续进行此测试，则应在当地设施完成额外的测试。

d.经组织学确诊的非透明细胞肾细胞癌 (RCC)、肛门鳞状细胞癌 (aSCC)、子宫颈癌、皮肤鳞状细胞癌 (cSCC)、子宫内膜癌、肿瘤突变负荷高的肿瘤(TMB-H)、阴茎上皮肿瘤（鳞状细胞癌或腺癌）、神经内分泌肿瘤（任何来源，胰腺或非胰腺）和鼻咽癌。

TMB-H：≥ 10 个突变/兆碱基，在当地（现场）实验室确定的研究注册是可接受的。

e.经组织学或细胞学证实的复发性或转移性 HNSCC。

排除标准：

1. 对其他单克隆抗体的严重超敏反应史。
2. 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（抗 CTLA-4）抗体或任何其他特异性靶向 T 的抗体或药物进行治疗-细胞共刺激或免疫检查点途径。
3. 在首次 IP 给药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）或尚未恢复到国家癌症研究所 (NCI) 之前接受过化疗、放疗、生物癌症治疗或酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) )- 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 5 或更高 1 级或更好的 AEs 由于癌症治疗提前 2 周以上； （在 YBL-006 首次给药前最多 14 天允许使用有限辐射场进行姑息性放射治疗）。
4. 在过去 2 年内患有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或宫颈或乳腺癌原位癌，或局限性前列腺癌。
5. YBL-006 首次给药前 14 天内需要静脉内抗菌治疗的活动性感染（病毒、细菌或真菌）。
6. 已知患有慢性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）而未进行足够的抗病毒治疗（之前的治疗持续时间应超过 3 个月）、丙型肝炎感染或人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
7. 有间质性肺病 (ILD) 的活动性或病史，或有需要口服或静脉注射类固醇的肺炎病史。
8. 出血素质的证据。
9. 任何活动性或疑似自身免疫性疾病或有记录的自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制药物的综合征病史，患有白斑病或已解决的儿童哮喘/特应性疾病的参与者除外。
10. 在首次 IP 给药前 28 天内收到减毒活疫苗（注意：参与者，如果被登记，则不应在研究期间和最后一次 IP 给药后 180 天内接种活疫苗）。 在咨询医疗监督员后，可以随时接种灭活疫苗。 一旦患者符合条件且疫苗可用，研究者可酌情决定患者是否接受 SARS-CoV-2（DNA 或 mRNA 疫苗）疫苗接种。
11. 已知当前滥用药物或酒精。
12. 出现以下任何一项表明明显的活动性或潜伏性结核感染（不需要纯化蛋白衍生物 [PPD] 试验）： PPD 最近转为阳性；胸部 X 光片显示有活动性感染性浸润的明确证据。
13. 存在任何其他可能增加与研究参与相关的风险或可能干扰研究结果解释的情况，并且研究者认为会使参与者不适合参加研究。
14. 需要使用免疫抑制药物或免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（剂量为 10 毫克/天泼尼松或等效剂量）的并发医疗状况。 如果参与者的剂量稳定，则可以继续吸入或鼻内皮质类固醇（全身吸收最少）。 允许进行非吸收性关节内类固醇注射。
15. 在 IP 给药前 28 天内使用其他研究性治疗。
16. 与研究无关的小手术（例如 IP 首次给药前 ≤ 5 天，或主要外科手术 ≤ 21 天；在所有情况下，参与者必须在治疗前充分康复和稳定。
17. 妨碍研究依从性的精神疾病或社会状况。
18. 根据纽约心脏协会 (NYHA) 分类，参与者患有具有临床意义的、不受控制的心血管疾病，包括充血性心力衰竭 III 级或 IV 级；在过去 6 个月内发生过心肌梗塞或不稳定型心绞痛、未控制的高血压或有临床意义的未控制心律失常，包括可能导致 QT 间期延长的过缓性心律失常（例如 II 型二度心脏传导阻滞或三度心脏传导阻滞）。
19. 参与者使用 Fridericia 的公式 (QTcF) > 470 毫秒校正了 QT 间期。 参与者有 QT 间期延长综合征或尖端扭转型室性心动过速病史。 参与者有 QT 间期延长综合征的家族史。