Doseskalering/dosexpansionsstudie av YBL-006 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt samtycke på en IRB/IEC-godkänd ICF innan någon studiespecifik utvärdering.
2. Man eller kvinna i åldern ≥18 år (eller myndig ålder, beroende på vilken som är äldre).
3. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
4. ECOG-prestandastatus på 0 till 1.
5. Tillgänglighet av arkivtumörvävnad och samtycke att tillhandahålla arkivtumör för retrospektiv biomarköranalys, eller samtycke till att genomgå en ny tumörbiopsi under screening. Deltagare som inte har ett befintligt (arkiverat) tumörprov och inte är villiga att genomgå en biopsi kan registreras med förhandsgodkännande från sponsorn.
6. Endast för deltagare i dosökning: Histologiskt bekräftade solida tumörer (förutom primära CNS-tumörer) som är ooperbara, lokalt avancerade eller metastaserande och som har utvecklats efter alla standardbehandlingar eller som inte är lämpliga för standardbehandlingar.
7. Måste ha minst en mätbar lesion baserat på RECIST version 1.1. En tidigare bestrålad lesion kan betraktas som en målskada om lesionen är väldefinierad, mätbar och det finns objektiva bevis på intervallökning i storlek.
8. CNS-metastaser måste vara utan tecken på progressiva neurologiska symtom eller kräver ökande doser av kortikosteroider för att kontrollera CNS-sjukdomen i minst 4 veckor. Om en deltagare behöver kortikosteroider för hantering av CNS-sjukdom, måste dosen ha varit stabil med låg dos (samma eller mindre än 10 mg/dag prednison eller motsvarande) i minst två veckor före C1D1.
9. Immunsuppressiva doser av systemiska läkemedel, såsom steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller motsvarande) måste avbrytas minst 2 veckor före IP-administrering.
10. Föregående operation som krävde generell anestesi måste genomföras minst 14 dagar före IP-administrering. Kirurgi som kräver lokal/epidural anestesi måste genomföras minst 72 timmar före IP-administrering och deltagarna ska vara återställda.

11. Tillräcklig hematologisk och biologisk funktion, bekräftad av följande laboratorievärden:

    Neutrofiler ≥ 1 000/μL Trombocyter ≥ 75 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (kan ha transfunderats) Kreatinin ≤ 1,5×övre normalgräns (ULN) Aspartataminotransferas (AST2.5× ULAST metastas, 5 ≤ ULAST, 5 ≤ ULAST, 5×ULN) Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5×ULN (Förutom med levermetastaser, ASAT ≤ 5×ULN) Bilirubin ≤ 1,5×ULN (förutom deltagare med Gilberts syndrom, som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL).

12. Kvinnor måste uppfylla ett av följande kriterier: postmenopausal i minst 24 månader i följd; kirurgiskt oförmögen att föda barn (d.v.s. har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi); eller använda en pålitlig form av preventivmedel. I allmänhet bör beslutet om lämpliga metoder för att förhindra graviditet fastställas genom diskussioner mellan utredaren och studiedeltagaren. WOCBP måste gå med på att använda en tillförlitlig form av preventivmedel under studiens behandlingsperiod och i minst 120 dagar efter den sista dosen av IP.
13. Män måste gå med på användningen av acceptabelt preventivmedel och undvika spermiedonation, under studiens behandlingsperiod och i minst 180 dagar efter den sista dosen av IP.
14. För expansionskohorten måste deltagare som registrerar sig också uppfylla följande inkluderingskriterier:

Bekräftad diagnos av en av följande tumörtyper:

1. För alla expansionskohorter (B1, B2, B2-reserv och B3), histologiskt bekräftade avancerade solida tumörer (utom primära CNS-tumörer) som är ooperbara, lokalt avancerade eller metastaserande och som har utvecklats efter alla standardbehandlingar, eller som inte är lämpliga för standard behandlingar.

2. För B3-kohorten måste deltagarna uppfylla något av följande:

   • Deltagarna måste ha utvecklats efter minst en linje av standardsystemisk behandling och det får inte finnas annan godkänd/standardterapi tillgänglig som har visat sig förlänga den totala överlevnaden (dvs i en randomiserad studie mot en annan standardbehandling eller i jämförelse med historiska kontroller) ; deltagare som inte kan få annan standardterapi som har visat sig förlänga överlevnaden på grund av medicinska problem kommer att vara berättigade, om andra behörighetskriterier är uppfyllda; ELLER
   • Deltagare för vilka det inte finns någon standardbehandling som har visat sig förlänga den totala överlevnaden.

Följande tumörtyper är kvalificerade för B3-kohorten:

- Metastatisk NSCLC: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av stadium IV NSCLC (fall av icke-skivepitelcancer eller NSCLC av okänd subtyp) med högt (≥ 50 %) PD-L1-tumöruttryck, bestämt av IHC, utan EGFR-sensibilisering (aktiverande) mutation genom PCR och translokation av anaplastiskt lymfomkinas (ALK) som bestämts genom IHC eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). För patologiskt bekräftat skivepitelcancer krävs endast hög (≥ 50 %) PD-L1-tumöruttryck.

Endast för Korea kan deltagare registreras, förutsatt att alla följande krav är uppfyllda:

• Deltagare som har misslyckats med standardvård av anti-cancerbehandlingar, inklusive platinabaserad kemoterapi.
• Deltagare som har vägrat eller avbrutit platinabaserad kemoterapi på grund av intolerans.
• Deltagare som har vägrat de godkända immunkontrollpunktshämmarna som standardbehandling eller avbrutit på grund av intolerans. c. Inopererbara eller metastaserande solida tumörer med MSI-H eller dMMR, lokalt bekräftade genom polymeraskedjereaktion (PCR) eller någon annan lämplig metod, såsom IHC, i enlighet med lokal praxis:

Inget ytterligare MSI-H-test krävs om detta test har genomförts tidigare. Men om deltagaren inte fortsatte med detta test, bör ytterligare testning genomföras på en lokal anläggning.

d. Histologiskt bekräftad diagnos av icke-clear cell renal cell carcinom (RCC), anal skivepitelcancer (aSCC), livmoderhalscancer, kutant skivepitelcancer i huden (cSCC), livmoder endometriekarcinom, tumörer som är höga i tumörmutationsbördan (TMB-H), epiteltumör i penis (skivepitelcancer eller adenokarcinom), neuroendokrina tumörer (valfritt ursprung, pankreatisk eller icke-pankreatisk) och nasofaryngeal cancer.

TMB-H: ≥ 10 mutationer/megabas, fastställda på det lokala (plats)laboratoriet är acceptabelt för studieregistrering.

e. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat återkommande eller metastaserande HNSCC.

Exklusions kriterier:

1. Anamnes med allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
2. Tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad protein 4 (anti-CTLA-4) antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T -cellssamstimulering eller immunkontrollpunktsvägar.
3. Kemoterapi, strålbehandling, biologisk cancerterapi eller behandling med tyrosinkinashämmare (TKI) inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) före den första dosen av IP, eller som inte har återhämtat sig till National Cancer Institute (NCI) )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5 eller högre Grad 1 eller bättre från AEs på grund av cancerterapi som administrerats mer än 2 veckor tidigare; (palliativ strålbehandling med ett begränsat strålfält tillåts upp till 14 dagar före första dosen av YBL-006).
4. Tidigare malignitet aktiv under de senaste 2 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom basal- eller skivepitelcancer, ytlig blåscancer eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet, eller lokaliserad prostatacancer.
5. Aktiv infektion (viral, bakteriell eller svamp) som kräver IV antimikrobiell behandling inom 14 dagar före den första dosen av YBL-006.
6. Har känd kronisk hepatit B (t.ex. HBsAg-reaktiv) utan tillräcklig antiviral behandling (tidigare behandlingslängd bör vara mer än 3 månader), hepatit C-infektion eller humant immunbristvirus (HIV).
7. Har aktiv eller tidigare haft interstitiell lungsjukdom (ILD), eller har haft en historia av pneumonit som har krävt orala eller IV steroider.
8. Bevis på blödande diates.
9. Alla aktiva eller misstänkta autoimmuna sjukdomar eller en dokumenterad historia av autoimmun sjukdom, eller historia av ett syndrom som krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva mediciner, förutom för deltagare med vitiligo eller försvunnit astma/atopi hos barn.
10. Mottagande av levande, försvagat vaccin inom 28 dagar före den första dosen av IP (Obs: Deltagare, om de är inskrivna, bör inte få levande vaccin under studien och 180 dagar efter den sista dosen av IP). Vaccination med avdödat vaccin är tillåten när som helst med samråd med Läkarmonitorn. Patienter kan få vaccination för SARS-CoV-2 (DNA- eller mRNA-vaccin) efter utredarens gottfinnande så snart de är berättigade, och ett vaccin är tillgängligt.
11. Känt aktuellt drog- eller alkoholmissbruk.
12. Synbar aktiv eller latent tuberkulosinfektion (test av renat proteinderivat [PPD] krävs inte) enligt något av följande: PPD nyligen omvandlat till positivt; lungröntgen med definitiva bevis på aktivt infektiöst infiltrat.
13. Förekomst av något annat tillstånd som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens åsikt, skulle göra deltagaren olämplig för att delta i studien.
14. Samtidigt medicinskt tillstånd som kräver användning av immunsuppressiva läkemedel eller immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (doser 10 mg/dag prednison eller motsvarande). Inhalerade eller intranasala kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsätta om deltagaren har en stabil dos. Icke-absorberade intraartikulära steroidinjektioner kommer att tillåtas.
15. Användning av annan undersökningsterapi inom 28 dagar före IP-administrering.
16. Icke-studierelaterat mindre kirurgiskt ingrepp (t.ex. placering av en central venös åtkomstport) ≤ 5 dagar, eller större kirurgiskt ingrepp ≤ 21 dagar, före den första dosen av IP; i alla fall måste deltagaren vara tillräckligt återställd och stabil innan behandlingen administreras.
17. Psykiatrisk sjukdom eller social situation som skulle hindra studieföljsamhet.
18. Deltagaren har kliniskt signifikant, okontrollerad, kardiovaskulär sjukdom inklusive kronisk hjärtsvikt Grad III eller IV enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering; hjärtinfarkt eller instabil angina under de senaste 6 månaderna, okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikanta, okontrollerade arytmier, inklusive bradyarytmier som kan orsaka QT-förlängning (t.ex. typ II andra gradens hjärtblock eller tredje gradens hjärtblock).
19. Deltagaren har ett QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) > 470 msek. Deltagaren har en historia av förlängt QT-syndrom eller Torsades de pointes. Deltagaren har en familjehistoria med förlängt QT-syndrom.