Исследование увеличения/увеличения дозы YBL-006 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Письменное согласие на одобренную IRB/IEC ICF до проведения какой-либо оценки конкретного исследования.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥18 лет (или совершеннолетнего возраста, в зависимости от того, что старше).
3. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
4. Состояние производительности ECOG от 0 до 1.
5. Наличие архивной опухолевой ткани и согласие на предоставление архивной опухоли для ретроспективного анализа биомаркеров или согласие на биопсию свежей опухоли во время скрининга. Участники, у которых нет существующего (заархивированного) образца опухоли и которые не желают проходить биопсию, могут быть зачислены с предварительного одобрения Спонсора.
6. Только для участников с повышением дозы: гистологически подтвержденные солидные опухоли (за исключением первичных опухолей ЦНС), которые являются нерезектабельными, местнораспространенными или метастатическими и прогрессировали после всех стандартных методов лечения или не подходят для стандартных методов лечения.
7. Должен иметь хотя бы одно измеримое поражение на основе RECIST версии 1.1. Ранее облученное поражение можно считать целевым поражением, если поражение четко определено, поддается измерению и есть объективные доказательства интервального увеличения размера.
8. Метастазирование в ЦНС должно быть без признаков прогрессирующих неврологических симптомов или требует увеличения дозы кортикостероидов для контроля заболевания ЦНС в течение как минимум 4 недель. Если участнику требуются кортикостероиды для лечения заболеваний ЦНС, доза должна быть стабильной при приеме низких доз (таких же или менее 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента) в течение как минимум двух недель до C1D1.
9. Иммуносупрессивные дозы системных препаратов, таких как стероиды (дозы > 10 мг/день преднизолона или эквивалента), должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до внутрибрюшинного введения.
10. Предшествующая операция, требующая общей анестезии, должна быть завершена как минимум за 14 дней до внутрибрюшинного введения. Операция, требующая местной/эпидуральной анестезии, должна быть завершена как минимум за 72 часа до внутрибрюшинного введения, и участники должны прийти в себя.

11. Адекватная гематологическая и биологическая функция, подтвержденная следующими лабораторными показателями:

    Нейтрофилы ≥ 1000/мкл Тромбоциты ≥ 75 000/мкл Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (возможно переливание крови) Креатинин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН (за исключением метастазов в печень, АСТ ≤ 5×ВГН) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН (за исключением метастазов в печень, АСТ ≤ 5×ВГН) Билирубин ≤ 1,5×ВГН (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл).

12. Женщины должны соответствовать одному из следующих критериев: постменопауза не менее 24 месяцев подряд; хирургическая неспособность к деторождению (например, перенесшая гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию); или использование надежной формы контрацепции. Как правило, решение о подходящих методах предотвращения беременности должно приниматься путем обсуждения между исследователем и участником исследования. WOCBP должен дать согласие на использование надежной формы контрацепции в течение периода лечения исследования и в течение как минимум 120 дней после последней дозы IP.
13. Мужчины должны согласиться на использование приемлемых противозачаточных средств и избегать донорства спермы в течение периода лечения исследования и в течение как минимум 180 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
14. Для группы расширения зачисленные участники также должны соответствовать следующим критериям включения:

Подтвержденный диагноз одного из следующих типов опухоли:

1. Для всех расширенных когорт (B1, B2, резерв B2 и B3) гистологически подтвержденные распространенные солидные опухоли (за исключением первичных опухолей ЦНС), которые являются нерезектабельными, местно-распространенными или метастатическими и прогрессировали после всех стандартных методов лечения или не подходят для стандартных лечения.

2. Для когорты B3 участники должны соответствовать одному из следующих требований:

   • У участников должно быть прогрессирование по крайней мере после одной линии стандартной системной терапии, и не должно быть другой одобренной/стандартной доступной терапии, которая, как было показано, продлевает общую выживаемость (например, в рандомизированном исследовании против другого стандартного лечения или по сравнению с историческим контролем). ; участники, которые не могут получать другую стандартную терапию, для которой было показано длительное выживание из-за проблем со здоровьем, будут иметь право на участие, если будут соблюдены другие критерии приемлемости; ИЛИ
   • Участники, для которых не существует стандартного лечения, которое, как было показано, продлевает общую выживаемость.

Следующие типы опухолей подходят для когорты B3:

- Метастатический НМРЛ: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ IV стадии (случаи неплоскоклеточной карциномы или НМРЛ неизвестного подтипа) с высокой (≥ 50%) экспрессией опухоли PD-L1 по данным IHC, без сенсибилизирующего (активирующего) EGFR. мутация с помощью ПЦР и транслокация киназы анапластической лимфомы (ALK), определенная с помощью IHC или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Для патологически подтвержденного плоскоклеточного рака требуется только высокая (≥ 50%) экспрессия опухоли PD-L1.

Только для Кореи участники могут быть зачислены при условии соблюдения всех следующих требований:

• Участники, которым не удалось пройти стандартное противораковое лечение, включая химиотерапию на основе платины.
• Участники, которые отказались или прекратили химиотерапию на основе платины из-за непереносимости.
• Участники, которые отказались от одобренных ингибиторов иммунных контрольных точек в качестве стандартного лечения или прекратили прием из-за непереносимости. в. Неоперабельные или метастатические солидные опухоли с MSI-H или dMMR, локально подтвержденные полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или любым другим подходящим методом, таким как ИГХ, в соответствии с местной практикой:

Дополнительный тест MSI-H не требуется, если этот тест был выполнен ранее. Однако, если участник не прошел этот тест, необходимо провести дополнительное тестирование в местном учреждении.

д. Гистологически подтвержденный диагноз: несветлоклеточный почечно-клеточный рак (ПКР), анальный плоскоклеточный рак (аSCC), рак шейки матки, кожный плоскоклеточный рак кожи (cSCC), рак эндометрия матки, опухоли с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H), эпителиальная опухоль полового члена (плоскоклеточная карцинома или аденокарцинома), нейроэндокринная опухоль (любого происхождения, панкреатическая или непанкреатическая) и рак носоглотки.

TMB-H: ≥ 10 мутаций/мегабаз, определенных в местной (местной) лаборатории, приемлемо для включения в исследование.

е. Гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий или метастатический ПРГШ.

Критерий исключения:

1. Тяжелые реакции гиперчувствительности на другие моноклональные антитела в анамнезе.
2. Предшествующая терапия антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, антителами против цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (анти-CTLA-4), или любым другим антителом или лекарственным средством, специфически нацеленным на T Костимуляция клеток или пути иммунных контрольных точек.
3. Химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия рака или терапия ингибиторами тирозинкиназы (TKI) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы внутрибрюшинного введения, или те, кто не выздоровел в Национальном институте рака (NCI) )- Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), версия 5 или выше, степень 1 или лучше из НЯ, вызванных противораковыми терапевтическими средствами, введенными более чем за 2 недели до этого; (паллиативная лучевая терапия с ограниченным полем облучения разрешена за 14 дней до первой дозы YBL-006).
4. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предыдущих 2 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были явно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ шейки матки или молочной железы, или локализованный рак предстательной железы.
5. Активная инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая), требующая внутривенного антимикробного лечения в течение 14 дней до первой дозы YBL-006.
6. Имеет известный хронический гепатит В (например, реактивный HBsAg) без достаточного противовирусного лечения (предварительная продолжительность лечения должна быть более 3 месяцев), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
7. Имеет активную или историю интерстициальной болезни легких (ILD) или имел историю пневмонита, который потребовал пероральных или внутривенных стероидов.
8. Признаки геморрагического диатеза.
9. Любое активное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или документально подтвержденное аутоиммунное заболевание в анамнезе, или история синдрома, требующего системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением участников с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией.
10. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы IP (Примечание: участники, если они включены, не должны получать живую вакцину во время исследования и через 180 дней после последней дозы IP). Вакцинация убитой вакциной разрешена в любое время после консультации с Медицинским монитором. Пациенты могут пройти вакцинацию против SARS-CoV-2 (вакцина ДНК или мРНК) по усмотрению исследователя, как только они будут соответствовать требованиям и вакцина будет доступна.
11. Известное текущее злоупотребление наркотиками или алкоголем.
12. Явная активная или латентная туберкулезная инфекция (тест на очищенные белковые производные [PPD] не требуется), на что указывает любой из следующих признаков: PPD недавно стал положительным; рентген грудной клетки с явными признаками активного инфекционного инфильтрата.
13. Наличие любого другого состояния, которое может увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или может помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделает участника непригодным для включения в исследование.
14. Сопутствующее заболевание, требующее применения иммуносупрессивных препаратов или иммуносупрессивных доз системных кортикостероидов (дозы преднизолона 10 мг/день или эквивалент). Ингаляционные или интраназальные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией) могут быть продолжены, если участник находится на стабильной дозе. Допускаются внутрисуставные инъекции невсасывающихся стероидов.
15. Использование другой исследуемой терапии в течение 28 дней до внутрибрюшинного введения.
16. Малая хирургическая процедура, не связанная с исследованием (например, размещение центрального венозного порта) ≤ 5 дней или серьезное хирургическое вмешательство ≤ 21 день до первой дозы внутрибрюшинного введения; во всех случаях участник должен быть достаточно выздоровел и стабилен до начала лечения.
17. Психическое заболевание или социальная ситуация, препятствующая соблюдению режима исследования.
18. У участника клинически значимое неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая застойную сердечную недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение предшествующих 6 месяцев, неконтролируемая артериальная гипертензия или клинически значимые, неконтролируемые аритмии, включая брадиаритмии, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, блокада сердца второй степени типа II или блокада сердца третьей степени).
19. У участника интервал QT скорректирован по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс. У участника в анамнезе синдром удлиненного интервала QT или пируэтная желудочковая тахикардия. У участника есть семейная история синдрома удлиненного интервала QT.