Badanie zwiększania dawki/zwiększania dawki YBL-006 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna zgoda na zatwierdzony przez IRB/IEC ICF przed jakąkolwiek oceną konkretnego badania.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat (lub wiek osoby dorosłej, w zależności od tego, który wiek jest starszy).
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
4. Stan wydajności ECOG od 0 do 1.
5. Dostępność archiwalnej tkanki guza i zgoda na dostarczenie archiwalnego guza do retrospektywnej analizy biomarkerów lub zgoda na poddanie się świeżej biopsji guza podczas skriningu. Uczestnicy, którzy nie mają istniejącego (zarchiwizowanego) wycinka guza i nie chcą poddać się biopsji, mogą zostać zarejestrowani za uprzednią zgodą Sponsora.
6. Tylko dla uczestników zwiększania dawki: Potwierdzone histologicznie guzy lite (z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN), które nie nadają się do resekcji, są miejscowo zaawansowane lub przerzutowe i po wszystkich standardowych terapiach nastąpiła progresja lub które nie są odpowiednie do standardowego leczenia.
7. Musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę opartą na RECIST w wersji 1.1. Uprzednio napromienioną zmianę można uznać za zmianę docelową, jeśli jest dobrze zdefiniowana, mierzalna i istnieją obiektywne dowody na powiększanie się odstępu.
8. Przerzuty do OUN muszą być bez oznak postępujących objawów neurologicznych lub wymagają zwiększania dawek kortykosteroidów w celu opanowania choroby OUN przez co najmniej 4 tygodnie. Jeśli uczestnik wymaga kortykosteroidów do leczenia choroby OUN, dawka musi być stabilna przy małej dawce (takiej samej lub mniejszej niż 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej) przez co najmniej dwa tygodnie poprzedzające C1D1.
9. Immunosupresyjne dawki leków ogólnoustrojowych, takich jak steroidy (dawki > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed podaniem IP.
10. Wcześniejsza operacja, która wymagała znieczulenia ogólnego, musi zostać zakończona co najmniej 14 dni przed podaniem IP. Operacja wymagająca znieczulenia miejscowego/zewnątrzoponowego musi zostać zakończona co najmniej 72 godziny przed podaniem IP, a uczestnicy powinni dojść do siebie.

11. Odpowiednia funkcja hematologiczna i biologiczna potwierdzona następującymi wartościami laboratoryjnymi:

    Neutrofile ≥ 1000/μl Płytki krwi ≥ 75 000/μl Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (mogła być przetaczana) Kreatynina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN (z wyjątkiem przerzutów do wątroby, AST ≤ 5×GGN) Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN (z wyjątkiem przerzutów do wątroby, AST ≤5×GGN) Bilirubina ≤1,5×GGN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, którzy muszą mieć bilirubinę całkowitą <3,0 mg/dl).

12. Kobiety muszą spełniać 1 z następujących kryteriów: okres pomenopauzalny przez co najmniej 24 kolejne miesiące; chirurgicznie niezdolne do rodzenia dzieci (tj. przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników); lub stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji. Ogólnie rzecz biorąc, decyzja o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży powinna zostać podjęta w drodze dyskusji między Badaczem a uczestniczką badania. WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji podczas badanego Okresu leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki IP.
13. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie dopuszczalnych środków antykoncepcyjnych i unikać oddawania nasienia w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki IP.
14. W przypadku kohorty rozszerzającej rejestrujący się uczestnicy muszą również spełniać następujące kryteria włączenia:

Potwierdzona diagnoza jednego z następujących typów nowotworów:

1. Dla wszystkich kohort ekspansji (B1, B2, B2 rezerwa i B3), potwierdzonych histologicznie zaawansowanych guzów litych (z wyjątkiem pierwotnych guzów OUN), które są nieoperacyjne, miejscowo zaawansowane lub z przerzutami, z progresją po zastosowaniu wszystkich standardowych metod leczenia lub nienadające się do standardowego zabiegi.

2. W przypadku kohorty B3 uczestnicy muszą spełnić jedno z poniższych kryteriów:

   • Uczestnicy muszą mieć progresję po co najmniej jednej linii standardowej terapii ogólnoustrojowej i nie może być dostępna inna zatwierdzona/standardowa terapia, o której wykazano, że wydłuża całkowite przeżycie (tj. w randomizowanym badaniu z innym standardowym leczeniem lub w porównaniu z historycznymi kontrolami) ; uczestnicy, którzy nie mogą otrzymać innej standardowej terapii, w przypadku której wykazano przedłużone przeżycie z powodu problemów medycznych, będą kwalifikować się, jeśli zostaną spełnione inne kryteria kwalifikacyjne; LUB
   • Uczestnicy, dla których nie istnieje standardowe leczenie, które wydłuża czas całkowitego przeżycia.

Następujące typy nowotworów kwalifikują się do kohorty B3:

- NSCLC z przerzutami: potwierdzona histologicznie lub cytologicznie diagnoza NSCLC w IV stopniu zaawansowania (przypadki raka niepłaskonabłonkowego lub NSCLC o nieznanym podtypie) z wysoką (≥ 50%) ekspresją PD-L1 w guzie określoną metodą IHC, bez uczulenia (aktywacji) EGFR mutacja metodą PCR i translokacja kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), jak określono za pomocą IHC lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). W przypadku patologicznie potwierdzonego raka płaskonabłonkowego wymagana jest jedynie wysoka (≥ 50%) ekspresja PD-L1 w guzie.

Tylko w przypadku Korei uczestnicy mogą zostać zarejestrowani, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych wymagań:

• Uczestnicy, u których nie powiodło się standardowe leczenie przeciwnowotworowe, w tym chemioterapia oparta na związkach platyny.
• Uczestnicy, którzy odmówili lub przerwali chemioterapię opartą na platynie z powodu nietolerancji.
• Uczestnicy, którzy odmówili przyjęcia zatwierdzonych inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego jako standardowego leczenia lub przerwali leczenie z powodu nietolerancji. C. Nieoperacyjne lub przerzutowe guzy lite z MSI-H lub dMMR, lokalnie potwierdzone metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub inną odpowiednią metodą, taką jak IHC, zgodnie z lokalnymi praktykami:

Nie jest wymagany dodatkowy test MSI-H, jeśli ten test został ukończony wcześniej. Jeśli jednak uczestnik nie przystąpił do tego testu, należy przeprowadzić dodatkowe testy w lokalnej placówce.

D. Potwierdzone histologicznie rozpoznanie niejasnokomórkowego raka nerki (RCC), raka płaskonabłonkowego odbytu (aSCC), raka szyjki macicy, raka płaskonabłonkowego skóry (cSCC), raka endometrium macicy, guzów obciążonych mutacjami nowotworowymi (TMB-H), guz nabłonkowy prącia (rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak), guz neuroendokrynny (dowolnego pochodzenia, trzustkowy lub nietrzustkowy) i raki nosogardzieli.

TMB-H: ≥ 10 mutacji/megabazę, określona w lokalnym (ośrodku) laboratorium jest dopuszczalna do włączenia do badania.

mi. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawrotowy lub przerzutowy HNSCC.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
2. Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, przeciwciałem skierowanym przeciwko cytotoksycznemu białku 4 związanemu z limfocytami T (anty-CTLA-4) lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na T -kostymulacja komórek lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
3. Chemioterapia, radioterapia, biologiczna terapia przeciwnowotworowa lub inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką IP lub który nie wyzdrowiał do National Cancer Institute (NCI) )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5 lub wyższa Stopień 1 lub wyższy od zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami przeciwnowotworowymi podanymi ponad 2 tygodnie wcześniej; (radioterapia paliatywna z ograniczonym polem promieniowania jest dozwolona do 14 dni przed podaniem pierwszej dawki YBL-006).
4. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ szyjki macicy lub piersi lub zlokalizowany rak prostaty.
5. Aktywna infekcja (wirusowa, bakteryjna lub grzybicza) wymagająca dożylnego leczenia przeciwbakteryjnego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką YBL-006.
6. Stwierdzono przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. z reaktywnością HBsAg) bez wystarczającego leczenia przeciwwirusowego (wcześniej czas trwania leczenia powinien być dłuższy niż 3 miesiące), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
7. Czynna lub w przeszłości występowała choroba śródmiąższowa płuc (ILD) lub zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało doustnych lub dożylnych sterydów.
8. Dowody skazy krwotocznej.
9. Jakakolwiek czynna lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub udokumentowana historia choroby autoimmunologicznej lub historia zespołu, który wymagał ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem uczestników z bielactwem lub uleczoną astmą/atopią dziecięcą.
10. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką IP (Uwaga: uczestnicy, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas badania i 180 dni po ostatniej dawce IP). Szczepienie szczepionką zabitą jest dozwolone w każdym czasie po konsultacji z Monitorem Medycznym. Pacjenci mogą otrzymać szczepienie przeciwko SARS-CoV-2 (szczepionka DNA lub mRNA) według uznania Badacza, gdy tylko będą się kwalifikować, a szczepionka będzie dostępna.
11. Znane obecne nadużywanie narkotyków lub alkoholu.
12. Wyraźna aktywna lub utajona infekcja gruźlicą (test na oczyszczoną pochodną białka [PPD] nie jest wymagany), na co wskazuje jedno z poniższych: PPD niedawno przekształcony na pozytywny; RTG klatki piersiowej z ostatecznym dowodem aktywnego nacieku zakaźnego.
13. Obecność jakiegokolwiek innego stanu, który może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub może zakłócać interpretację wyników badania iw opinii Badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do udziału w badaniu.
14. Współistniejący stan chorobowy wymagający stosowania leków immunosupresyjnych lub immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (dawki 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne). Wziewne lub donosowe kortykosteroidy (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym) mogą być kontynuowane, jeśli uczestnik przyjmuje stabilną dawkę. Dozwolone będą dostawowe iniekcje sterydów niewchłoniętych.
15. Stosowanie innej terapii eksperymentalnej w ciągu 28 dni przed podaniem IP.
16. Drobny zabieg chirurgiczny niezwiązany z badaniem (np. umieszczenie centralnego portu dostępu żylnego) ≤ 5 dni lub duży zabieg chirurgiczny ≤ 21 dni przed podaniem pierwszej dawki IP; we wszystkich przypadkach uczestnik musi być wystarczająco wypoczęty i stabilny przed rozpoczęciem leczenia.
17. Choroba psychiczna lub sytuacja społeczna, która wykluczałaby zgodność badania.
18. Uczestnik ma klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę sercowo-naczyniową, w tym zastoinową niewydolność serca stopnia III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA); zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotne, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, w tym bradyarytmie, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (np. blok serca drugiego stopnia typu II lub blok serca trzeciego stopnia).
19. Uczestnik ma odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms. Uczestnik ma historię zespołu wydłużonego odstępu QT lub Torsades de pointes. Uczestnik ma rodzinną historię zespołu wydłużonego QT.