Dosiseskalering/dosisudvidelsesundersøgelse af YBL-006 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt samtykke på en IRB/IEC-godkendt ICF forud for enhver undersøgelsesspecifik evaluering.
2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år (eller en lovlig voksen alder, alt efter hvad der er ældre).
3. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
4. ECOG-ydelsesstatus på 0 til 1.
5. Tilgængelighed af arkivtumorvæv og samtykke til at give arkivtumor til retrospektiv biomarkøranalyse eller samtykke til at gennemgå en frisk tumorbiopsi under screening. Deltagere, der ikke har en eksisterende (arkiveret) tumorprøve og ikke er villige til at gennemgå en biopsi, kan tilmeldes med forudgående godkendelse fra sponsoren.
6. Kun for deltagere i dosiseskalering: Histologisk bekræftede solide tumorer (undtagen primære CNS-tumorer), som er uoperable, lokalt fremskredne eller metastatiske og har udviklet sig efter alle standardbehandlinger eller ikke er egnede til standardbehandlinger.
7. Skal have mindst én målbar læsion baseret på RECIST version 1.1. En tidligere bestrålet læsion kan betragtes som en mållæsion, hvis læsionen er veldefineret, målbar og der er objektiv evidens for intervalforøgelse i størrelse.
8. CNS-metastaser skal være uden tegn på progressive neurologiske symptomer eller kræver stigende doser af kortikosteroider for at kontrollere CNS-sygdommen i mindst 4 uger. Hvis en deltager har behov for kortikosteroider til behandling af CNS-sygdom, skal dosis have været stabil med lavdosis (samme eller mindre end 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i mindst to uger forud for C1D1.
9. Immunsuppressive doser af systemisk medicin, såsom steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) skal seponeres mindst 2 uger før IP-administration.
10. Forudgående operation, der krævede generel anæstesi, skal gennemføres mindst 14 dage før IP-administration. Kirurgi, der kræver lokal/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før IP-administration, og deltagerne skal være raske.

11. Tilstrækkelig hæmatologisk og biologisk funktion, bekræftet af følgende laboratorieværdier:

    Neutrofiler ≥ 1000/μL Trombocytter ≥ 75.000/μL Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (kan være blevet transfunderet) Kreatinin ≤ 1,5× øvre grænse for normal (ULN) Aspartataminotransferase (AST2.5× ULAST metastase, 2.5× ULAST metastase) ≤. 5×ULN) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN (Undtagen med levermetastaser, ASAT ≤ 5×ULN) Bilirubin ≤ 1,5×ULN (undtagen deltagere med Gilberts syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL).

12. Kvinder skal opfylde 1 af følgende kriterier: postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder; kirurgisk ude af stand til at føde børn (dvs. har haft en hysterektomi eller bilateral ooforektomi); eller ved at bruge en pålidelig form for prævention. Generelt bør beslutningen om passende metoder til at forhindre graviditet bestemmes via diskussioner mellem investigator og undersøgelsesdeltageren. WOCBP skal acceptere at bruge en pålidelig form for prævention i løbet af undersøgelsens behandlingsperiode og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af IP.
13. Mænd skal acceptere brugen af ​​acceptabel prævention og undgå sæddonation i løbet af undersøgelsens behandlingsperiode og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af IP.
14. For udvidelseskohorten skal deltagere, der tilmelder sig, også opfylde følgende inklusionskriterier:

Bekræftet diagnose af en af ​​følgende tumortyper:

1. For alle ekspansionskohorter (B1, B2, B2-reserve og B3), histologisk bekræftede fremskredne solide tumorer (undtagen primære CNS-tumorer), som er uoperable, lokalt fremskredne eller metastatiske og har udviklet sig efter alle standardbehandlinger eller ikke er egnede til standardbehandling behandlinger.

2. For B3-kohorten skal deltagerne opfylde en af ​​følgende:

   • Deltagerne skal have udviklet sig efter mindst én linje af standard systemisk terapi, og der må ikke være anden godkendt/standard terapi tilgængelig, som har vist sig at forlænge den samlede overlevelse (dvs. i et randomiseret forsøg mod en anden standardbehandling eller i sammenligning med historiske kontroller) ; deltagere, der ikke kan modtage anden standardterapi, der har vist sig at forlænge overlevelse på grund af medicinske problemer, vil være berettigede, hvis andre berettigelseskriterier er opfyldt; ELLER
   • Deltagere, for hvem der ikke findes en standardbehandling, som har vist sig at forlænge den samlede overlevelse.

Følgende tumortyper er kvalificerede til B3-kohorten:

- Metastatisk NSCLC: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af stadium IV NSCLC (tilfælde af ikke-pladecellecarcinom eller NSCLC af ukendt undertype) med høj (≥ 50 %) PD-L1-tumorekspression som bestemt af IHC, uden EGFR-sensibilisering (aktivering) mutation ved PCR og anaplastisk lymfom kinase (ALK) translokation som bestemt ved IHC eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). For patologisk bekræftet pladecellecarcinom kræves kun høj (≥ 50 %) PD-L1-tumorekspression.

Kun for Korea kan deltagere tilmeldes, forudsat at alle følgende krav er opfyldt:

• Deltagere, der har svigtet standardbehandling af anti-kræftbehandlinger, herunder platinbaseret kemoterapi.
• Deltagere, der har afvist eller afbrudt platinbaseret kemoterapi på grund af intolerance.
• Deltagere, der har afslået de godkendte immuncheckpoint-hæmmere som standardbehandling eller afbrudt på grund af intolerance. c. Ikke-operable eller metastatiske solide tumorer med MSI-H eller dMMR, lokalt bekræftet af polymerasekædereaktion (PCR) eller enhver anden passende metode, såsom IHC, i overensstemmelse med lokal praksis på stedet:

Der kræves ingen yderligere MSI-H-test, hvis denne test er blevet gennemført tidligere. Men hvis deltageren ikke fortsatte med denne test, skal yderligere test udføres på en lokal facilitet.

d. Histologisk bekræftet diagnose af ikke-klarcellet nyrecellekarcinom (RCC), anal planocellulært karcinom (aSCC), livmoderhalskræft, kutant pladecellekarcinom i huden (cSCC), livmoderendometriekarcinom, tumorer, der er høje tumormutationsbyrder (TMB-H), epiteltumor i penis (pladecellekarcinom eller adenokarcinom), neuroendokrin tumor (enhver oprindelse, bugspytkirtel eller ikke-pancreas) og nasopharyngeal cancer.

TMB-H: ≥ 10 mutationer/megabase, bestemt på det lokale (lokale) laboratorium er acceptabelt for tilmelding til undersøgelse.

e. Histologisk eller cytologisk bekræftet tilbagevendende eller metastatisk HNSCC.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for andre monoklonale antistoffer.
2. Tidligere terapi med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (anti-CTLA-4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der er specifikt målrettet mod T -celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways.
3. Kemoterapi, strålebehandling, biologisk cancerterapi eller tyrosinkinasehæmmer (TKI) behandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af IP, eller som ikke er kommet sig til National Cancer Institute (NCI) )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5 eller højere grad 1 eller bedre fra AE'erne på grund af cancerterapi administreret mere end 2 uger tidligere; (palliativ strålebehandling med et begrænset strålefelt er tilladt op til 14 dage før første dosis af YBL-006).
4. Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 2 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, som tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet, eller lokaliseret prostatacancer.
5. Aktiv infektion (viral, bakteriel eller svampe), der kræver IV antimikrobiel behandling inden for 14 dage før den første dosis af YBL-006.
6. Har kendt kronisk hepatitis B (f.eks. HBsAg-reaktiv) uden tilstrækkelig antiviral behandling (forudgående behandlingsvarighed bør være mere end 3 måneder), hepatitis C-infektion eller human immundefektvirus (HIV).
7. Har aktiv eller tidligere haft interstitiel l.ng sygdom (ILD), eller har haft en historie med pneumonitis, der har krævet orale eller IV steroider.
8. Bevis på blødende diatese.
9. Enhver aktiv eller mistænkt autoimmun sygdom eller en dokumenteret historie med autoimmun sygdom eller historie med et syndrom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen for deltagere med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen.
10. Modtagelse af levende, svækket vaccine inden for 28 dage før den første dosis af IP (Bemærk: Deltagere, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine under undersøgelsen og 180 dage efter den sidste dosis af IP). Vaccination med en dræbt vaccine er tilladt til enhver tid efter samråd med Lægemonitoren. Patienter kan modtage vaccination for SARS-CoV-2 (DNA- eller mRNA-vaccine) efter investigators skøn, så snart de er kvalificerede, og en vaccine er tilgængelig.
11. Kendt aktuelt stof- eller alkoholmisbrug.
12. Tilsyneladende aktiv eller latent tuberkuloseinfektion (test af oprenset proteinderivat [PPD] er ikke påkrævet) som angivet ved et af følgende: PPD for nylig konverteret til positiv; røntgen af ​​thorax med endegyldige beviser for aktivt infektiøst infiltrat.
13. Tilstedeværelse af enhver anden tilstand, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater, og efter investigatorens mening ville gøre deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen.
14. Samtidig medicinsk tilstand, der kræver brug af immunsuppressive medicin eller immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (doser 10 mg/dag prednison eller tilsvarende). Inhalerede eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorption) kan fortsættes, hvis deltageren er på en stabil dosis. Ikke-absorberede intraartikulære steroidinjektioner vil være tilladt.
15. Brug af anden forsøgsbehandling inden for 28 dage før IP-administration.
16. Ikke-studierelateret mindre kirurgisk indgreb (f.eks. placering af en central venøs adgangsport) ≤ 5 dage eller større kirurgisk indgreb ≤ 21 dage før første dosis af IP; i alle tilfælde skal deltageren være tilstrækkeligt restitueret og stabil før indgivelse af behandling.
17. Psykiatrisk sygdom eller social situation, der ville udelukke undersøgelsescompliance.
18. Deltageren har klinisk signifikant, ukontrolleret, kardiovaskulær sygdom, herunder kongestiv hjertesvigt Grad III eller IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifikationen; myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for de foregående 6 måneder, ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikante, ukontrollerede arytmier, herunder bradyarytmier, der kan forårsage QT-forlængelse (f.eks. Type II andengrads hjerteblok eller tredjegrads hjerteblokade).
19. Deltageren har et QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 470 msek. Deltageren har en historie med forlænget QT-syndrom eller Torsades de pointes. Deltageren har en familiær historie med forlænget QT-syndrom.