Estudo de Escalonamento/Expansão de Dose de YBL-006 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Consentimento por escrito em um ICF aprovado pelo IRB/IEC antes de qualquer avaliação específica do estudo.
2. Homem ou mulher com idade ≥18 anos (ou idade do adulto legal, o que for mais velho).
3. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
4. Status de desempenho ECOG de 0 a 1.
5. Disponibilidade de tecido tumoral de arquivo e consentimento para fornecer tumor de arquivo para análise retrospectiva de biomarcadores ou consentimento para se submeter a uma biópsia de tumor recente durante a triagem. Os participantes que não possuem uma amostra de tumor existente (arquivada) e não desejam se submeter a uma biópsia podem ser inscritos com aprovação prévia do Patrocinador.
6. Apenas para participantes em escalonamento de dose: Tumores sólidos confirmados histologicamente (exceto tumores primários do SNC) irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos e que progrediram após todos os tratamentos padrão ou não são apropriados para tratamentos padrão.
7. Deve ter pelo menos uma lesão mensurável com base no RECIST versão 1.1. Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se a lesão for bem definida, mensurável e houver evidência objetiva de aumento do tamanho do intervalo.
8. A metástase do SNC deve estar sem evidência de sintomas neurológicos progressivos ou requer doses crescentes de corticosteroides para controlar a doença do SNC por pelo menos 4 semanas. Se um participante necessitar de corticosteroides para o tratamento da doença do SNC, a dose deve ter sido estável com dose baixa (igual ou inferior a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por pelo menos duas semanas antes de C1D1.
9. Doses imunossupressoras de medicamentos sistêmicos, como esteróides (doses > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) devem ser descontinuadas pelo menos 2 semanas antes da administração IP.
10. Cirurgias anteriores que requerem anestesia geral devem ser concluídas pelo menos 14 dias antes da administração IP. A cirurgia que requer anestesia local/peridural deve ser concluída pelo menos 72 horas antes da administração IP e os participantes devem estar recuperados.

11. Função hematológica e biológica adequada, confirmada pelos seguintes valores laboratoriais:

    Neutrófilos ≥ 1000/μL Plaquetas ≥ 75.000/μL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (pode ter sido transfundido) Creatinina ≤ 1,5×limite superior do normal (LSN) Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×LSN (Exceto com metástase hepática, AST ≤ 5×LSN) Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×LSN (exceto com metástase hepática, AST ≤ 5×LSN) Bilirrubina ≤ 1,5×LSN (exceto participantes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL).

12. As mulheres devem atender a 1 dos seguintes critérios: pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos; cirurgicamente incapaz de ter filhos (ou seja, teve uma histerectomia ou ooforectomia bilateral); ou utilizando uma forma confiável de contracepção. Em geral, a decisão sobre os métodos apropriados para prevenir a gravidez deve ser determinada por meio de discussões entre o investigador e o participante do estudo. WOCBP deve concordar em usar uma forma confiável de contraceptivo durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose de IP.
13. Os homens devem concordar com o uso de contraceptivos aceitáveis ​​e evitar a doação de esperma, durante o Período de Tratamento do estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose de IP.
14. Para a Coorte de Expansão, os participantes inscritos também devem atender aos seguintes critérios de inclusão:

Diagnóstico confirmado de um dos seguintes tipos de tumor:

1. Para todas as Coortes de Expansão (B1, B2, reserva B2 e B3), tumores sólidos avançados histologicamente confirmados (exceto tumores primários do SNC) que são irressecáveis, localmente avançados ou metastáticos e progrediram após todos os tratamentos padrão ou não são apropriados para o padrão tratamentos.

2. Para a coorte B3, os participantes devem atender a um dos seguintes itens:

   • Os participantes devem ter progredido seguindo pelo menos uma linha de terapia sistêmica padrão e não deve haver outra terapia padrão/aprovada disponível que tenha demonstrado prolongar a sobrevida global (ou seja, em um estudo randomizado contra outro tratamento padrão ou em comparação com controles históricos) ; os participantes que não puderem receber outra terapia padrão que demonstrou prolongar a sobrevida devido a problemas médicos serão elegíveis, se outros critérios de elegibilidade forem atendidos; OU
   • Participantes para os quais não existe tratamento padrão que tenha demonstrado prolongar a sobrevida global.

Os seguintes tipos de tumor são elegíveis para a coorte B3:

- NSCLC metastático: diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de estágio IV NSCLC (casos de carcinoma de células não escamosas ou NSCLC de subtipo desconhecido) com alta (≥ 50%) expressão tumoral PD-L1 conforme determinado por IHQ, sem sensibilização (ativação) de EGFR mutação por PCR e translocação de quinase de linfoma anaplásico (ALK) conforme determinado por IHC ou hibridização in situ fluorescente (FISH). Para carcinoma de células escamosas confirmado patologicamente, apenas a expressão tumoral PD-L1 alta (≥ 50%) é necessária.

Somente para a Coreia, os participantes podem se inscrever, desde que todos os seguintes requisitos sejam atendidos:

• Participantes que falharam no tratamento padrão de tratamentos anti-câncer, incluindo quimioterapia à base de platina.
• Participantes que recusaram ou interromperam a quimioterapia à base de platina devido à intolerância.
• Participantes que recusaram os inibidores do checkpoint imunológico aprovados como tratamento padrão ou descontinuaram devido à intolerância. c. Tumores sólidos irressecáveis ​​ou metastáticos com MSI-H ou dMMR, confirmados localmente por reação em cadeia da polimerase (PCR) ou qualquer outro método apropriado, como IHC, de acordo com as práticas locais do local:

Nenhum teste MSI-H adicional é necessário se este teste tiver sido concluído anteriormente. No entanto, se o participante não prosseguiu com este teste, testes adicionais devem ser realizados em uma instalação local.

d. Diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma de células renais não claras (CCR), carcinoma anal de células escamosas (aSCC), câncer cervical uterino, carcinoma cutâneo de células escamosas da pele (cSCC), carcinoma endometrial uterino, tumores com alta carga mutacional tumoral (TMB-H), tumor epitelial do pênis (carcinoma de células escamosas ou adenocarcinoma), tumor neuroendócrino (qualquer origem, pancreática ou não pancreática) e câncer de nasofaringe.

TMB-H: ≥ 10 mutações/megabase, determinado no laboratório local (site) é aceitável para inscrição no estudo.

e. HNSCC recorrente ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente.

Critério de exclusão:

1. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
2. Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-proteína associada a linfócitos T citotóxicos 4 (anti-CTLA-4), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para T - coestimulação celular ou vias de ponto de controle imunológico.
3. Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica de câncer ou terapia com inibidor de tirosina quinase (TKI) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de IP ou que não se recuperou para o National Cancer Institute (NCI )- Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) versão 5 ou superior, Grau 1 ou superior dos EAs devido à terapêutica contra o câncer administrada mais de 2 semanas antes; (o tratamento de radiação paliativo com um campo limitado de radiação é permitido até 14 dias antes da primeira dose de YBL-006).
4. Malignidade anterior ativa nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, ou câncer de próstata localizado.
5. Infecção ativa (viral, bacteriana ou fúngica) que requer tratamento antimicrobiano IV dentro de 14 dias antes da primeira dose de YBL-006.
6. Tem hepatite B crônica conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) sem tratamento antiviral suficiente (a duração do tratamento anterior deve ser superior a 3 meses), infecção por hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).
7. Tem doença intersticial l.ng (DPI) ativa ou história, ou teve história de pneumonite que exigiu esteróides orais ou IV.
8. Evidência de diátese hemorrágica.
9. Qualquer doença autoimune ativa ou suspeita ou história documentada de doença autoimune, ou história de uma síndrome que requer esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto para participantes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida.
10. Recebimento de vacina viva atenuada até 28 dias antes da primeira dose de IP (Nota: os participantes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e 180 dias após a última dose de IP). A vacinação com vacina morta é permitida a qualquer momento, mediante consulta ao Monitor Médico. Os pacientes podem receber vacinação para SARS-CoV-2 (vacina de DNA ou mRNA) a critério do investigador assim que forem elegíveis e uma vacina estiver disponível.
11. Abuso atual conhecido de drogas ou álcool.
12. Infecção tuberculosa ativa ou latente aparente (o teste de derivado de proteína purificada [PPD] não é necessário), conforme indicado por qualquer um dos seguintes: PPD recentemente convertido em positivo; radiografia de tórax com evidência definitiva de infiltrado infeccioso ativo.
13. A presença de qualquer outra condição que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do Investigador, torne o participante inadequado para a entrada no estudo.
14. Condição médica concomitante que exija o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (doses de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente). Os corticosteroides inalatórios ou intranasais (com absorção sistêmica mínima) podem ser continuados se o participante estiver em uma dose estável. Injeções intra-articulares de esteroides não absorvidos serão permitidas.
15. Uso de outra terapia experimental dentro de 28 dias antes da administração IP.
16. Procedimento cirúrgico menor não relacionado ao estudo (por exemplo, colocação de uma porta de acesso venoso central) ≤ 5 dias, ou grande procedimento cirúrgico ≤ 21 dias, antes da primeira dose de IP; em todos os casos, o participante deve estar suficientemente recuperado e estável antes da administração do tratamento.
17. Doença psiquiátrica ou situação social que impediria a adesão ao estudo.
18. O participante tem doença cardiovascular clinicamente significativa, não controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Grau III ou IV de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA); infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos 6 meses, hipertensão não controlada ou arritmias não controladas clinicamente significativas, incluindo bradiarritmias que podem causar prolongamento do intervalo QT (por exemplo, bloqueio cardíaco de segundo grau Tipo II ou bloqueio cardíaco de terceiro grau).
19. O participante tem um intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg. O participante tem um histórico de síndrome do QT prolongado ou Torsades de pointes. O participante tem uma história familiar de síndrome do QT prolongado.