Dosiseskalations-/Dosisexpansionsstudie von YBL-006 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Zustimmung zu einem IRB/IEC-genehmigten ICF vor jeder studienspezifischen Bewertung.
2. Mann oder Frau im Alter von ≥ 18 Jahren (oder Alter eines volljährigen Erwachsenen, je nachdem, was älter ist).
3. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1.
5. Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe und Zustimmung zur Bereitstellung des archivierten Tumors für eine retrospektive Biomarkeranalyse oder Zustimmung zur Durchführung einer frischen Tumorbiopsie während des Screenings. Teilnehmer, die keine vorhandene (archivierte) Tumorprobe haben und nicht bereit sind, sich einer Biopsie zu unterziehen, können mit vorheriger Zustimmung des Sponsors eingeschrieben werden.
6. Nur für Teilnehmer an der Dosiseskalation: Histologisch bestätigte solide Tumore (außer primäre ZNS-Tumoren), die nicht resezierbar, lokal fortgeschritten oder metastasiert sind und nach allen Standardbehandlungen fortgeschritten sind oder für Standardbehandlungen nicht geeignet sind.
7. Muss mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1 aufweisen. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn die Läsion gut definiert und messbar ist und es objektive Hinweise auf eine Vergrößerung des Intervalls gibt.
8. Eine ZNS-Metastasierung muss ohne Anzeichen fortschreitender neurologischer Symptome erfolgen oder erfordert steigende Dosen von Kortikosteroiden, um die ZNS-Erkrankung für mindestens 4 Wochen zu kontrollieren. Wenn ein Teilnehmer Kortikosteroide zur Behandlung einer ZNS-Erkrankung benötigt, muss die Dosis mindestens zwei Wochen vor C1D1 mit niedriger Dosis (gleich oder weniger als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) stabil gewesen sein.
9. Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Steroide (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 2 Wochen vor der intraperitonealen Verabreichung abgesetzt werden.
10. Vorherige Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 14 Tage vor der IP-Verabreichung abgeschlossen sein. Operationen, die eine Lokal-/Epiduralanästhesie erfordern, müssen mindestens 72 Stunden vor der IP-Verabreichung abgeschlossen sein und die Teilnehmer sollten sich erholen.

11. Ausreichende hämatologische und biologische Funktion, bestätigt durch folgende Laborwerte:

    Neutrophile ≥ 1000/μl Blutplättchen ≥ 75.000/μl Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (kann transfundiert worden sein) Kreatinin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (Außer bei Lebermetastasen, AST ≤ 5×ULN) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN (außer bei Lebermetastasen, AST ≤ 5×ULN) Bilirubin ≤ 1,5×ULN (außer Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen).

12. Frauen müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: Postmenopause für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate; chirurgisch unfähig, Kinder zu gebären (d. h. eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie hatten); oder die Verwendung einer zuverlässigen Form der Empfängnisverhütung. Im Allgemeinen sollte die Entscheidung für geeignete Methoden zur Schwangerschaftsverhütung durch Gespräche zwischen dem Prüfarzt und der Studienteilnehmerin getroffen werden. WOCBP muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums der Studie und für mindestens 120 Tage nach der letzten IP-Dosis eine zuverlässige Form der Empfängnisverhütung zu verwenden.
13. Männer müssen der Verwendung akzeptabler Verhütungsmittel zustimmen und eine Samenspende während des Behandlungszeitraums der Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten IP-Dosis vermeiden.
14. Für die Erweiterungskohorte müssen sich einschreibende Teilnehmer auch die folgenden Aufnahmekriterien erfüllen:

Bestätigte Diagnose einer der folgenden Tumorarten:

1. Für alle Expansionskohorten (B1, B2, B2 Reserve und B3), histologisch bestätigte fortgeschrittene solide Tumore (außer primäre ZNS-Tumoren), die nicht resezierbar, lokal fortgeschritten oder metastasiert sind und nach allen Standardbehandlungen fortgeschritten sind oder nicht für den Standard geeignet sind Behandlungen.

2. Für die B3-Kohorte müssen die Teilnehmer eine der folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   • Die Teilnehmer müssen nach mindestens einer Linie der systemischen Standardtherapie Fortschritte gemacht haben und es darf keine andere zugelassene/Standardtherapie verfügbar sein, die nachweislich das Gesamtüberleben verlängert (d. h. in einer randomisierten Studie gegen eine andere Standardbehandlung oder im Vergleich zu historischen Kontrollen) ; Teilnehmer, die aufgrund medizinischer Probleme keine andere Standardtherapie erhalten können, die nachweislich zu einem verlängerten Überleben führt, sind berechtigt, wenn andere Eignungskriterien erfüllt sind; ODER
   • Teilnehmer, für die es keine Standardbehandlung gibt, die nachweislich das Gesamtüberleben verlängert.

Die folgenden Tumorarten kommen für die B3-Kohorte in Frage:

- metastasierendes NSCLC: histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines NSCLC im Stadium IV (Fälle von nicht-plattenepithelialem Karzinom oder NSCLC unbekannten Subtyps) mit hoher (≥ 50 %) PD-L1-Tumorexpression, bestimmt durch IHC, ohne EGFR-Sensibilisierung (Aktivierung) Mutation durch PCR und Translokation der anaplastischen Lymphomkinase (ALK), bestimmt durch IHC oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Für ein pathologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom ist nur eine hohe (≥ 50 %) PD-L1-Tumorexpression erforderlich.

Nur für Korea können Teilnehmer eingeschrieben werden, sofern alle folgenden Anforderungen erfüllt sind:

• Teilnehmer, die die Standardbehandlung von Krebsbehandlungen, einschließlich platinbasierter Chemotherapie, nicht bestanden haben.
• Teilnehmer, die eine platinbasierte Chemotherapie aufgrund von Unverträglichkeit abgelehnt oder abgebrochen haben.
• Teilnehmer, die die zugelassenen Immuncheckpoint-Inhibitoren als Standardbehandlung abgelehnt oder wegen Unverträglichkeit abgebrochen haben. C. Nicht resezierbare oder metastasierte solide Tumore mit MSI-H oder dMMR, lokal bestätigt durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder eine andere geeignete Methode, wie z. B. IHC, in Übereinstimmung mit den örtlichen Praktiken:

Es ist kein zusätzlicher MSI-H-Test erforderlich, wenn dieser Test zuvor abgeschlossen wurde. Wenn der Teilnehmer diesen Test jedoch nicht durchgeführt hat, sollten zusätzliche Tests in einer örtlichen Einrichtung durchgeführt werden.

D. Histologisch bestätigte Diagnose von nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom (RCC), Plattenepithelkarzinom des Anals (aSCC), Gebärmutterhalskrebs, kutanem Plattenepithelkarzinom der Haut (cSCC), Endometriumkarzinom des Uterus, Tumoren mit hoher Tumormutationslast (TMB-H), Epitheltumor des Penis (Plattenepithelkarzinom oder Adenokarzinom), neuroendokriner Tumor (jeglicher Genese, Bauchspeicheldrüse oder nicht-Bauchspeicheldrüse) und Nasopharynxkrebs.

TMB-H: ≥ 10 Mutationen/Megabase, bestimmt im Labor vor Ort (Standort), ist für die Aufnahme in die Studie akzeptabel.

e. Histologisch oder zytologisch bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes HNSCC.

Ausschlusskriterien:

1. Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper in der Anamnese.
2. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-zytotoxischem-T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (Anti-CTLA-4)-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf T -Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege.
3. Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Krebstherapie oder Tyrosinkinasehemmer (TKI)-Therapie innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten IP-Dosis, oder wer sich nicht erholt hat, zum National Cancer Institute (NCI). )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5 oder höher Grad 1 oder besser von den UE aufgrund von Krebstherapeutika, die mehr als 2 Wochen zuvor verabreicht wurden; (palliative Strahlenbehandlung mit einem begrenzten Strahlenfeld ist bis zu 14 Tage vor der ersten Dosis von YBL-006 erlaubt).
4. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 2 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisierter Prostatakrebs.
5. Aktive Infektion (Viren, Bakterien oder Pilze), die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von YBL-006 eine intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordert.
6. Hat eine bekannte chronische Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) ohne ausreichende antivirale Behandlung (vorherige Behandlungsdauer sollte mehr als 3 Monate betragen), eine Hepatitis-C-Infektion oder das humane Immunschwächevirus (HIV).
7. Hat eine aktive oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder hatte eine Vorgeschichte von Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide erfordert hat.
8. Nachweis einer Blutungsdiathese.
9. Jede aktive oder vermutete Autoimmunerkrankung oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Teilnehmern mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter.
10. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis (Hinweis: Teilnehmer, falls eingeschrieben, sollten während der Studie und 180 Tage nach der letzten IP-Dosis keinen Lebendimpfstoff erhalten). Die Impfung mit einem Totimpfstoff ist nach Rücksprache mit dem Medical Monitor jederzeit zulässig. Patienten können nach Ermessen des Prüfarztes eine Impfung gegen SARS-CoV-2 (DNA- oder mRNA-Impfstoff) erhalten, sobald sie dazu in Frage kommen und ein Impfstoff verfügbar ist.
11. Bekannter aktueller Drogen- oder Alkoholmissbrauch.
12. Scheinbare aktive oder latente Tuberkuloseinfektion (Test auf gereinigtes Proteinderivat [PPD] ist nicht erforderlich), wie durch eines der folgenden Anzeichen angezeigt: PPD wurde kürzlich positiv; Thoraxröntgen mit definitivem Nachweis eines aktiven infektiösen Infiltrats.
13. Vorhandensein einer anderen Erkrankung, die das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann und nach Ansicht des Prüfarztes den Teilnehmer für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.
14. Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (Dosen von 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) erfordert. Inhalative oder intranasale Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) können fortgesetzt werden, wenn der Teilnehmer eine stabile Dosis erhält. Injektionen von nicht resorbierten intraartikulären Steroiden sind erlaubt.
15. Verwendung einer anderen Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor der IP-Verabreichung.
16. Nicht studienbezogener kleiner chirurgischer Eingriff (z. Platzierung eines zentralvenösen Zugangsports) ≤ 5 Tage oder größerer chirurgischer Eingriff ≤ 21 Tage vor der ersten IP-Dosis; In allen Fällen muss der Teilnehmer vor der Verabreichung der Behandlung ausreichend erholt und stabil sein.
17. Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die eine Studiencompliance ausschließen würde.
18. Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA); Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante, unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich Bradyarrhythmien, die eine QT-Verlängerung verursachen können (z. B. Typ-II-Herzblock zweiten oder dritten Grades).
19. Der Teilnehmer hat ein QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte mit verlängertem QT-Syndrom oder Torsades de pointes. Der Teilnehmer hat eine familiäre Vorgeschichte mit verlängertem QT-Syndrom.