Az YBL-006 dóziseszkalációs/dózis-kiterjesztési vizsgálata előrehaladott szilárd daganatos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli beleegyezés az IRB/IEC által jóváhagyott ICF-hez bármilyen vizsgálatspecifikus értékelés előtt.
2. Férfi vagy nő 18 évesnél idősebb (vagy törvényes felnőtt kora, attól függően, hogy melyik az idősebb).
3. A várható élettartam legalább 3 hónap.
4. ECOG teljesítmény állapota 0 és 1 között.
5. Az archív daganatszövet rendelkezésre állása és hozzájárulás az archivált daganat retrospektív biomarker elemzéséhez, vagy a szűrés során friss tumorbiopszia elvégzéséhez való hozzájárulás. Azok a résztvevők, akik nem rendelkeznek meglévő (archivált) tumormintával, és nem hajlandók biopsziát venni, a szponzor előzetes jóváhagyásával vehetők fel.
6. Csak a dózisemelésben résztvevőknek: Szövettanilag igazolt szolid daganatok (kivéve az elsődleges központi idegrendszeri daganatokat), amelyek nem reszekálhatók, lokálisan előrehaladottak vagy metasztatikusak, és az összes standard kezelést követően előrehaladtak, vagy nem megfelelőek a standard kezelésekhez.
7. Legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST 1.1-es verziója alapján. A korábban besugárzott lézió akkor tekinthető célléziónak, ha az elváltozás jól meghatározott, mérhető és objektív bizonyíték van az intervallum méretének növekedésére.
8. A központi idegrendszeri metasztázisoknak progresszív neurológiai tüneteket nem mutató jelek nélkül kell megjelenniük, vagy a központi idegrendszeri betegség kezeléséhez legalább 4 hétig növekvő kortikoszteroid dózisok szükségesek. Ha egy résztvevőnek kortikoszteroidra van szüksége a központi idegrendszeri betegség kezelésére, az adagnak stabilnak kell lennie alacsony dózissal (azonos vagy kevesebb, mint 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) legalább két hétig a C1D1 előtt.
9. A szisztémás gyógyszerek immunszuppresszív dózisait, például a szteroidokat (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) fel kell függeszteni legalább 2 héttel az IP beadás előtt.
10. Az általános érzéstelenítést igénylő műtétet legalább 14 nappal az IP beadás előtt be kell fejezni. A helyi/epidurális érzéstelenítést igénylő műtétet legalább 72 órával az IP beadása előtt be kell fejezni, és a résztvevőknek meg kell gyógyulniuk.

11. Megfelelő hematológiai és biológiai funkció, amelyet a következő laboratóriumi értékek igazolnak:

    Neutrophilek ≥ 1000/μL Thrombocyta ≥ 75 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (lehet, hogy transzfúzióban részesült) Kreatinin ≤ 1,5 × a normál felső határa (ULN) Aszpartát aminotranszferáz (metasztázis ≥ 2, AST) ≥ máj 5×ULN) Alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5×ULN (kivéve májmetasztázis esetén, AST ≤ 5×ULN) Bilirubin ≤ 1,5×ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek <3,0 mg/dl-nek kell lennie).

12. A nőknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok közül egynek: posztmenopauzás legalább 24 egymást követő hónapig; műtétileg nem képes gyermeket vállalni (azaz méheltávolításon vagy kétoldali peteeltávolításon esett át); vagy megbízható fogamzásgátlási módot alkalmaz. Általánosságban elmondható, hogy a terhesség megelőzésére szolgáló megfelelő módszerekről a vizsgálatot végző személy és a vizsgálatban résztvevő megbeszélésen keresztül kell dönteni. A WOCBP-nek bele kell egyeznie, hogy megbízható fogamzásgátló módszert használjon a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 120 napig az utolsó IP-dózist követően.
13. A férfiaknak bele kell egyezniük az elfogadható fogamzásgátlók használatába, és kerülniük kell a spermiumok adományozását a vizsgálati kezelési időszak alatt és legalább 180 napig az utolsó IP-dózis után.
14. A bővítési csoportba beiratkozó résztvevőknek a következő felvételi kritériumoknak is meg kell felelniük:

A következő daganattípusok egyikének megerősített diagnózisa:

1. Minden expanziós kohorsz (B1, B2, B2 tartalék és B3) esetében szövettanilag igazolt előrehaladott szolid tumorok (kivéve az elsődleges központi idegrendszeri daganatokat), amelyek nem reszekálhatók, lokálisan előrehaladottak vagy áttétesek, és az összes standard kezelést követően előrehaladtak, vagy nem megfelelőek a standard kezelésre. kezelések.

2. A B3 kohorsz esetében a résztvevőknek meg kell felelniük a következők egyikének:

   • A résztvevőknek előrehaladottnak kell lenniük a standard szisztémás terápia legalább egy vonalát követően, és nem állhat rendelkezésre más jóváhagyott/standard terápia, amelyről kimutatták, hogy meghosszabbítja az általános túlélést (azaz egy randomizált vizsgálatban egy másik standard kezeléssel vagy a korábbi kontrollokkal összehasonlítva). ; azok a résztvevők, akik egészségügyi problémák miatt nem kaphatnak más szokásos terápiát, amelyről kimutatták, hogy meghosszabbodott a túlélés, jogosultak lesznek, ha más alkalmassági kritériumok teljesülnek; VAGY
   • Olyan résztvevők, akiknél nem létezik olyan standard kezelés, amelyről kimutatták, hogy meghosszabbítja az általános túlélést.

A következő daganattípusok alkalmasak a B3 csoportba:

- Áttétes NSCLC: IV. stádiumú NSCLC szövettani vagy citológiailag megerősített diagnózisa (nem laphámsejtes karcinóma vagy ismeretlen altípusú NSCLC esetei), magas (≥ 50%) PD-L1 tumor expresszióval, IHC-vel meghatározva, EGFR szenzitizálás (aktiválás) nélkül. mutáció PCR-rel és anaplasztikus limfóma kináz (ALK) transzlokáció, amelyet IHC vagy fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) határoz meg. Patológiásan igazolt laphámsejtes karcinóma esetén csak magas (≥ 50%) PD-L1 tumor expresszióra van szükség.

Csak Korea esetében a résztvevők beiratkozhatnak, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

• Olyan résztvevők, akiknél a rákellenes kezelések szokásos ellátása sikertelen volt, beleértve a platina alapú kemoterápiát is.
• Azok a résztvevők, akik intolerancia miatt elutasították vagy abbahagyták a platina alapú kemoterápiát.
• Azok a résztvevők, akik megtagadták a jóváhagyott immunkontroll-gátlók szokásos kezelését, vagy intolerancia miatt abbahagyták. c. Nem reszekálható vagy áttétes szilárd daganatok MSI-H-val vagy dMMR-rel, lokálisan polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy bármely más megfelelő módszerrel, például IHC-vel igazolva, a helyi gyakorlatnak megfelelően:

Nincs szükség további MSI-H tesztre, ha ezt a tesztet korábban elvégezték. Ha azonban a résztvevő nem folytatta ezt a tesztet, akkor további tesztelést kell végezni egy helyi létesítményben.

d. Nem tiszta sejtes vesesejtes karcinóma (RCC), anális laphámsejtes karcinóma (aSCC), méhnyakrák, bőr laphámsejtes karcinóma (cSCC), méh endometrium karcinóma, tumormutációs terhelést jelentő daganatok szövettanilag igazolt diagnózisa (TMB-H), a pénisz epiteliális daganata (laphámrák vagy adenokarcinóma), neuroendokrin daganat (bármilyen eredetű, hasnyálmirigy vagy nem hasnyálmirigy) és orrgaratrák.

TMB-H: ≥ 10 mutáció/megabázis, a helyi (helyszíni) laboratóriumban meghatározva elfogadható a vizsgálatba való beiratkozáshoz.

e. Szövettani vagy citológiailag igazolt recidiváló vagy metasztatikus HNSCC.

Kizárási kritériumok:

1. Más monoklonális antitestekkel szembeni súlyos túlérzékenységi reakciók a kórelőzményében.
2. Előzetes terápia anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein 4 (anti-CTLA-4) antitesttel vagy bármely más, specifikusan T-t célzó antitesttel vagy gyógyszerrel -sejtko-stimuláció vagy immunellenőrző utak.
3. Kemoterápia, sugárterápia, biológiai rákterápia vagy tirozin-kináz gátló (TKI) terápia az IP első adagját megelőző 2 héten vagy 5 felezési időn belül (amelyik a hosszabb), vagy aki nem gyógyult meg a Nemzeti Rákkutató Intézetben (NCI) )- A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) 5. vagy magasabb fokozatú, 1. fokozatú vagy magasabb fokozatú a több mint 2 héttel korábban alkalmazott rákterápiás szerek miatti nemkívánatos eseményekből eredően; (Az YBL-006 első dózisa előtt legfeljebb 14 nappal megengedett a palliatív sugárkezelés korlátozott sugárzási térrel).
4. Korábbi rosszindulatú daganatok, amelyek az elmúlt 2 évben aktívak voltak, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a méhnyak vagy az emlő in situ karcinóma vagy a lokalizált prosztatarák.
5. Aktív fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás), amely intravénás antimikrobiális kezelést igényel az YBL-006 első adagja előtt 14 napon belül.
6. Ismert krónikus hepatitisz B-je (például HBsAg-reaktív), megfelelő vírusellenes kezelés nélkül (a korábbi kezelés időtartama több mint 3 hónap), hepatitis C fertőzése vagy humán immunhiány vírusa (HIV).
7. Aktív vagy kórtörténetében interstitialis l.ng-betegség (ILD) szerepel, vagy olyan tüdőgyulladás volt, amely orális vagy intravénás szteroid kezelést igényelt.
8. Vérzéses diathesis bizonyítéka.
9. Bármilyen aktív vagy feltételezett autoimmun betegség vagy dokumentált autoimmun betegség kórtörténete, vagy szindróma anamnézisében, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív gyógyszereket igényelt, kivéve a vitiligóban szenvedő vagy a gyermekkori asztmában/atópiában szenvedő betegeket.
10. Élő, legyengített vakcina beérkezése az IP első dózisát megelőző 28 napon belül (Megjegyzés: A résztvevők, ha beiratkoztak, nem kaphatnak élő vakcinát a vizsgálat alatt és 180 nappal az utolsó IP-dózis után). Az elölt vakcinával történő oltás az Orvosi Monitorral való egyeztetés mellett bármikor megengedett. A betegek SARS-CoV-2 elleni oltást (DNS vagy mRNS vakcina) kaphatnak a vizsgáló belátása szerint, amint jogosultak, és a vakcina rendelkezésre áll.
11. Ismert jelenlegi kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés.
12. Látens aktív vagy látens tuberkulózisfertőzés (tisztított fehérjeszármazék [PPD] teszt nem szükséges), amit a következők bármelyike ​​jelez: a PPD nemrég pozitívvá alakult; mellkasröntgen az aktív fertőző infiltrátum határozott bizonyítékával.
13. Bármilyen egyéb olyan körülmény fennállása, amely növelheti a vizsgálatban való részvétel kockázatát, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a Vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tenné a résztvevőt a vizsgálatba való belépésre.
14. Egyidejű egészségügyi állapot, amely immunszuppresszív gyógyszerek vagy szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisának (10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózis) alkalmazását teszi szükségessé. Az inhalációs vagy intranazális kortikoszteroidok (minimális szisztémás felszívódású) adása folytatható, ha a résztvevő stabil adagot szed. A nem felszívódó intraartikuláris szteroid injekciók megengedettek.
15. Egyéb vizsgálati terápia alkalmazása az IP beadás előtti 28 napon belül.
16. Nem tanulmányokhoz kapcsolódó kisebb sebészeti beavatkozások (pl. központi vénás hozzáférési port elhelyezése) ≤ 5 nappal, vagy nagyobb sebészeti beavatkozás ≤ 21 nappal az IP első adagja előtt; minden esetben a résztvevőnek megfelelően felépültnek és stabilnak kell lennie a kezelés megkezdése előtt.
17. Pszichiátriai betegség vagy szociális helyzet, amely kizárná a tanulmányi megfelelést.
18. A résztvevőnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve a pangásos szívelégtelenséget, a New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint III. vagy IV. szívizominfarktus vagy instabil angina az elmúlt 6 hónapban, kontrollálatlan magas vérnyomás vagy klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák, beleértve a bradyarrhythmiákat, amelyek QT-megnyúlást okozhatnak (pl. II. típusú másodfokú szívblokk vagy harmadfokú szívblokk).
19. A résztvevő QT-intervalluma Fridericia képletével korrigált (QTcF) > 470 msec. A résztvevőnek kórtörténetében megnyúlt QT-szindróma vagy Torsades de pointes szerepel. A résztvevőnek családi anamnézisében megnyúlt QT-szindróma szerepel.