Studie eskalace/rozšíření dávky YBL-006 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný souhlas s IRB/IEC schváleným ICF před jakýmkoli hodnocením specifickým pro studii.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let (nebo věk zákonné dospělé osoby, podle toho, co je starší).
3. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
4. Stav výkonu ECOG 0 až 1.
5. Dostupnost archivní nádorové tkáně a souhlas s poskytnutím archivního nádoru pro retrospektivní analýzu biomarkerů nebo souhlas s podstoupením čerstvé biopsie nádoru během screeningu. Účastníci, kteří nemají existující (archivovaný) vzorek nádoru a nejsou ochotni podstoupit biopsii, mohou být zapsáni s předchozím souhlasem sponzora.
6. Pouze pro účastníky eskalace dávky: Histologicky potvrzené solidní nádory (kromě primárních nádorů CNS), které jsou neresekovatelné, lokálně pokročilé nebo metastatické a progredovaly po všech standardních léčbách nebo nejsou vhodné pro standardní léčbu.
7. Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi na základě RECIST verze 1.1. Dříve ozářená léze může být považována za cílovou lézi, pokud je léze dobře definovaná, měřitelná a existuje objektivní důkaz intervalového zvětšení velikosti.
8. Metastáza CNS musí být bez známek progresivních neurologických symptomů nebo vyžaduje zvýšení dávek kortikosteroidů ke kontrole onemocnění CNS po dobu alespoň 4 týdnů. Pokud účastník potřebuje kortikosteroidy k léčbě onemocnění CNS, dávka musí být stabilní s nízkou dávkou (stejná nebo nižší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) alespoň dva týdny před C1D1.
9. Imunosupresivní dávky systémových léků, jako jsou steroidy (dávky > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu), musí být vysazeny nejméně 2 týdny před IP aplikací.
10. Předchozí operace, která vyžadovala celkovou anestezii, musí být dokončena alespoň 14 dní před IP aplikací. Operace vyžadující lokální/epidurální anestezii musí být dokončena nejméně 72 hodin před IP aplikací a účastníci by měli být zotaveni.

11. Přiměřená hematologická a biologická funkce potvrzená následujícími laboratorními hodnotami:

    Neutrofily ≥ 1000/μL Trombocyty ≥ 75 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (možná transfuze) Kreatinin ≤ 1,5×horní hranice normálu (ULN) Aspartát aminotransferáza (AST) ≤ UL AST ≤ 2 5×ULN) Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5×ULN (s výjimkou jaterních metastáz, AST ≤ 5×ULN) Bilirubin ≤ 1,5×ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl).

12. Ženy musí splňovat 1 z následujících kritérií: postmenopauzální po dobu nejméně 24 po sobě jdoucích měsíců; chirurgicky neschopné rodit děti (tj. po hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii); nebo používat spolehlivou formu antikoncepce. Obecně platí, že rozhodnutí o vhodných metodách k zabránění těhotenství by mělo být určeno diskusí mezi zkoušejícím a účastníkem studie. WOCBP musí souhlasit s používáním spolehlivé formy antikoncepce během období léčby studie a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce IP.
13. Muži musí souhlasit s používáním přijatelné antikoncepce a vyhýbat se dárcovství spermatu během léčebného období studie a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce IP.
14. V případě expanzní kohorty musí přihlášení účastníci splňovat také následující kritéria pro zařazení:

Potvrzená diagnóza jednoho z následujících typů nádorů:

1. Pro všechny expanzní kohorty (B1, B2, B2 rezerva a B3), histologicky potvrzené pokročilé solidní nádory (kromě primárních nádorů CNS), které jsou neresekovatelné, lokálně pokročilé nebo metastatické a progredovaly po všech standardních léčbách nebo nejsou vhodné pro standardní léčbu. léčby.

2. U kohorty B3 musí účastníci splňovat jednu z následujících podmínek:

   • Účastníci musí progredovat alespoň po jedné linii standardní systémové terapie a nesmí být k dispozici jiná schválená/standardní terapie, u které bylo prokázáno, že prodlužuje celkové přežití (tj. v randomizované studii proti jiné standardní léčbě nebo ve srovnání s historickými kontrolami) ; účastníci, kteří nemohou podstoupit jinou standardní terapii, u níž bylo prokázáno prodloužení doby přežití kvůli zdravotním problémům, budou způsobilí, pokud budou splněna další kritéria způsobilosti; NEBO
   • Účastníci, pro které neexistuje standardní léčba, která prokazatelně prodlužuje celkové přežití.

Následující typy nádorů jsou vhodné pro kohortu B3:

- Metastatický NSCLC: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza stadia IV NSCLC (případy neskvamózního buněčného karcinomu nebo NSCLC neznámého podtypu) s vysokou (≥ 50 %) expresí nádoru PD-L1, jak bylo stanoveno pomocí IHC, bez senzibilizace (aktivace) EGFR mutace pomocí PCR a translokace kinázy anaplastického lymfomu (ALK), jak bylo stanoveno pomocí IHC nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH). U patologicky potvrzeného spinocelulárního karcinomu je vyžadována pouze vysoká (≥ 50 %) exprese nádoru PD-L1.

Pouze pro Koreu mohou být účastníci zapsáni za předpokladu, že jsou splněny všechny následující požadavky:

• Účastníci, u kterých selhala standardní protinádorová léčba, včetně chemoterapie na bázi platiny.
• Účastníci, kteří odmítli nebo přerušili chemoterapii na bázi platiny z důvodu intolerance.
• Účastníci, kteří odmítli schválené inhibitory imunitního kontrolního bodu jako standardní léčbu nebo ukončili léčbu z důvodu intolerance. C. Neresekovatelné nebo metastatické solidní nádory pomocí MSI-H nebo dMMR, lokálně potvrzené polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo jakoukoli jinou vhodnou metodou, jako je IHC, v souladu s místní praxí:

Pokud byl tento test dokončen dříve, není vyžadován žádný další test MSI-H. Pokud však účastník v tomto testu nepokračoval, mělo by být další testování dokončeno v místním zařízení.

d. Histologicky potvrzená diagnóza nejasnobuněčného renálního karcinomu (RCC), análního spinocelulárního karcinomu (aSCC), karcinomu děložního čípku, kožního spinocelulárního karcinomu kůže (cSCC), karcinomu děložního endometria, nádorů s vysokou mutační zátěží (TMB-H), epiteliální nádor penisu (skvamocelulární karcinom nebo adenokarcinom), neuroendokrinní nádor (jakéhokoli původu, pankreatického nebo nepankreatického) a nasofaryngeální karcinomy.

TMB-H: Pro zařazení do studie je přijatelný počet ≥ 10 mutací/megabázi, stanovený v místní (místní) laboratoři.

E. Histologicky nebo cytologicky potvrzený recidivující nebo metastatický HNSCC.

Kritéria vyloučení:

1. Závažné hypersenzitivní reakce na jiné monoklonální protilátky v anamnéze.
2. Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anticytotoxickým proteinem 4 spojeným s T-lymfocyty (anti-CTLA-4) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na T - buněčná kostimulace nebo imunitní kontrolní body.
3. Chemoterapie, radiační terapie, biologická léčba rakoviny nebo léčba inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou IP, nebo kdo se nezotavil do National Cancer Institute (NCI) )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 5 nebo vyšší stupeň 1 nebo lepší z AEs v důsledku protinádorových terapeutik podávaných před více než 2 týdny; (paliativní radiační léčba s omezeným polem záření je povolena až 14 dní před první dávkou YBL-006).
4. Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ děložního čípku nebo prsu nebo lokalizovaná rakovina prostaty.
5. Aktivní infekce (virová, bakteriální nebo plísňová) vyžadující IV antimikrobiální léčbu během 14 dnů před první dávkou YBL-006.
6. Má známou chronickou hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) bez dostatečné antivirové léčby (předchozí léčba by měla trvat déle než 3 měsíce), infekci hepatitidy C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).
7. Má aktivní nebo v anamnéze intersticiální l.ng onemocnění (ILD) nebo měl v anamnéze pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy.
8. Důkaz krvácivé diatézy.
9. Jakékoli aktivní nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo zdokumentovaná anamnéza autoimunitního onemocnění nebo anamnéza syndromu, který vyžadoval systémové steroidy nebo imunosupresivní léky, s výjimkou účastníků s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií.
10. Příjem živé, atenuované vakcíny během 28 dnů před první dávkou IP (Poznámka: Účastníci, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během studie a 180 dní po poslední dávce IP). Očkování usmrcenou vakcínou je povoleno kdykoli po konzultaci s lékařským monitorem. Pacienti mohou být očkováni proti SARS-CoV-2 (vakcína DNA nebo mRNA) podle uvážení zkoušejícího, jakmile budou způsobilí, a vakcína je k dispozici.
11. Známé současné zneužívání drog nebo alkoholu.
12. Zjevná aktivní nebo latentní tuberkulózní infekce (test purifikovaných proteinových derivátů [PPD] není vyžadován), jak je indikováno kterýmkoli z následujících: PPD nedávno převedena na pozitivní; RTG hrudníku s definitivním průkazem aktivního infekčního infiltrátu.
13. Přítomnost jakéhokoli jiného stavu, který může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo může narušit interpretaci výsledků studie a podle názoru zkoušejícího by způsobil, že účastník nebude pro vstup do studie vhodný.
14. Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových kortikosteroidů (dávky 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu). Inhalační nebo intranazální kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí) mohou pokračovat, pokud je pacient na stabilní dávce. Neabsorbované intraartikulární steroidní injekce budou povoleny.
15. Použití jiné hodnocené terapie do 28 dnů před IP podáním.
16. Menší chirurgický zákrok nesouvisející se studií (např. umístění centrálního venózního přístupového portu) ≤ 5 dnů nebo velký chirurgický výkon ≤ 21 dnů před první dávkou IP; ve všech případech musí být účastník před podáním léčby dostatečně zotavený a stabilní.
17. Psychiatrické onemocnění nebo sociální situace, která by vylučovala dodržování studie.
18. Účastník má klinicky významné, nekontrolované kardiovaskulární onemocnění včetně městnavého srdečního selhání stupně III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA); infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během předchozích 6 měsíců, nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významné, nekontrolované arytmie, včetně bradyarytmií, které mohou způsobit prodloužení QT intervalu (např. srdeční blok druhého stupně typu II nebo srdeční blok třetího stupně).
19. Účastník má QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 ms. Účastník má v anamnéze syndrom prodlouženého QT intervalu nebo Torsades de pointes. Účastník má v rodinné anamnéze syndrom prodlouženého QT intervalu.