Estudio de aumento de dosis/expansión de dosis de YBL-006 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento por escrito sobre un ICF aprobado por IRB/IEC antes de cualquier evaluación específica del estudio.
2. Hombre o mujer de ≥18 años (o la edad del adulto legal, la que sea mayor).
3. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
4. Estado funcional ECOG de 0 a 1.
5. Disponibilidad de tejido tumoral de archivo y consentimiento para proporcionar tumor de archivo para análisis retrospectivo de biomarcadores, o consentimiento para someterse a una biopsia de tumor fresco durante la selección. Los participantes que no tengan una muestra de tumor existente (archivada) y no deseen someterse a una biopsia pueden inscribirse con la aprobación previa del Patrocinador.
6. Solo para participantes en aumento de dosis: Tumores sólidos histológicamente confirmados (excepto tumores primarios del SNC) que son irresecables, localmente avanzados o metastásicos y han progresado después de todos los tratamientos estándar o no son apropiados para los tratamientos estándar.
7. Debe tener al menos una lesión medible basada en RECIST Versión 1.1. Una lesión previamente irradiada puede considerarse una lesión diana si la lesión está bien definida, es medible y existe evidencia objetiva de aumento de tamaño en el intervalo.
8. La metástasis del SNC debe ser sin evidencia de síntomas neurológicos progresivos o requiere dosis crecientes de corticosteroides para controlar la enfermedad del SNC durante al menos 4 semanas. Si un participante requiere corticosteroides para el tratamiento de la enfermedad del SNC, la dosis debe haber sido estable con una dosis baja (igual o inferior a 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante al menos dos semanas antes de C1D1.
9. Las dosis inmunosupresoras de medicamentos sistémicos, como los esteroides (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben suspenderse al menos 2 semanas antes de la administración IP.
10. La cirugía previa que requirió anestesia general debe completarse al menos 14 días antes de la administración IP. La cirugía que requiera anestesia local/epidural debe completarse al menos 72 horas antes de la administración IP y los participantes deben recuperarse.

11. Función hematológica y biológica adecuada, confirmada por los siguientes valores de laboratorio:

    Neutrófilos ≥ 1000/μL Plaquetas ≥ 75 000/μL Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (puede haber sido transfundida) Creatinina ≤ 1,5 × límite superior de lo normal (LSN) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN (excepto con metástasis hepática, AST ≤ 5×LSN) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5×LSN (excepto con metástasis hepática, AST ≤ 5×LSN) Bilirrubina ≤ 1,5×LSN (excepto participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL).

12. Las mujeres deben cumplir con 1 de los siguientes criterios: posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos; quirúrgicamente incapaz de tener hijos (es decir, han tenido una histerectomía u ooforectomía bilateral); o utilizando una forma confiable de anticoncepción. En general, la decisión sobre los métodos apropiados para prevenir el embarazo debe determinarse mediante conversaciones entre el investigador y la participante del estudio. WOCBP debe aceptar usar una forma confiable de anticonceptivo durante el Período de tratamiento del estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis de IP.
13. Los hombres deben estar de acuerdo con el uso de anticonceptivos aceptables y evitar la donación de esperma, durante el Período de tratamiento del estudio y durante al menos 180 días después de la última dosis de IP.
14. Para la cohorte de expansión, los participantes que se inscriban también deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión:

Diagnóstico confirmado de uno de los siguientes tipos de tumores:

1. Para todas las Cohortes de Expansión (B1, B2, B2 de reserva y B3), tumores sólidos avanzados histológicamente confirmados (excepto tumores primarios del SNC) que son irresecables, localmente avanzados o metastásicos y han progresado después de todos los tratamientos estándar, o no son apropiados para los tratamientos estándar. tratos.

2. Para la cohorte B3, los participantes deben cumplir con uno de los siguientes:

   • Los participantes deben haber progresado siguiendo al menos una línea de terapia sistémica estándar y no debe haber otra terapia estándar/aprobada disponible que haya demostrado prolongar la supervivencia general (es decir, en un ensayo aleatorizado contra otro tratamiento estándar o en comparación con controles históricos) ; los participantes que no puedan recibir otra terapia estándar que haya demostrado una supervivencia prolongada debido a problemas médicos serán elegibles, si se cumplen otros criterios de elegibilidad; O
   • Participantes para quienes no existe un tratamiento estándar que haya demostrado prolongar la supervivencia general.

Los siguientes tipos de tumores son elegibles para la cohorte B3:

- NSCLC metastásico: diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de NSCLC en estadio IV (casos de carcinoma de células no escamosas o NSCLC de subtipo desconocido) con alta (≥ 50 %) expresión tumoral de PD-L1 determinada por IHC, sin sensibilización (activación) de EGFR mutación por PCR y translocación de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) determinada por IHC o hibridación fluorescente in situ (FISH). Para el carcinoma de células escamosas confirmado patológicamente, solo se requiere una expresión tumoral alta (≥ 50 %) de PD-L1.

Solo para Corea, los participantes pueden inscribirse, siempre que se cumplan todos los requisitos siguientes:

• Participantes que han fracasado en la atención estándar de los tratamientos contra el cáncer, incluida la quimioterapia basada en platino.
• Participantes que rechazaron o interrumpieron la quimioterapia basada en platino debido a la intolerancia.
• Participantes que hayan rechazado los inhibidores de puntos de control inmunitarios aprobados como tratamiento estándar o que hayan interrumpido debido a intolerancia. C. Tumores sólidos irresecables o metastásicos con MSI-H o dMMR, confirmados localmente por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o cualquier otro método apropiado, como IHC, de acuerdo con las prácticas locales del sitio:

No se requiere una prueba MSI-H adicional si esta prueba se ha completado previamente. Sin embargo, si el participante no procedió con esta prueba, se deben realizar pruebas adicionales en una instalación local.

d. Diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de células renales (RCC) de células no claras, carcinoma anal de células escamosas (aSCC), cáncer de cuello uterino, carcinoma cutáneo de células escamosas de la piel (cSCC), carcinoma de endometrio uterino, tumores que tienen una alta carga mutacional tumoral (TMB-H), tumor epitelial del pene (carcinoma de células escamosas o adenocarcinoma), tumor neuroendocrino (de cualquier origen, pancreático o no pancreático) y cánceres de nasofaringe.

TMB-H: ≥ 10 mutaciones/megabase, determinado en el laboratorio local (sitio) es aceptable para la inscripción en el estudio.

mi. HNSCC recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
2. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (anti-CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente contra T -coestimulación celular o vías de puntos de control inmunitarios.
3. Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica contra el cáncer o terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de IP, o que no se haya recuperado al Instituto Nacional del Cáncer (NCI) )- Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 5 o superior Grado 1 o mejor de los AA debido a tratamientos contra el cáncer administrados más de 2 semanas antes; (Se permite el tratamiento de radiación paliativa con un campo de radiación limitado hasta 14 días antes de la primera dosis de YBL-006).
4. Neoplasia maligna previa activa en los 2 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de cuello uterino o mama, o el cáncer de próstata localizado.
5. Infección activa (viral, bacteriana o fúngica) que requiere tratamiento antimicrobiano intravenoso dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de YBL-006.
6. Tiene hepatitis B crónica conocida (p. ej., HBsAg reactiva) sin tratamiento antiviral suficiente (la duración del tratamiento previo debe ser de más de 3 meses), infección por hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH).
7. Tiene enfermedad l.ng intersticial (EPI) activa o con antecedentes, o ha tenido antecedentes de neumonitis que ha requerido esteroides orales o intravenosos.
8. Evidencia de diátesis hemorrágica.
9. Cualquier enfermedad autoinmune activa o sospechada o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de un síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto para los participantes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta.
10. Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP (Nota: los participantes, si se inscriben, no deben recibir la vacuna viva durante el estudio y 180 días después de la última dosis de IP). Se permite la vacunación con una vacuna muerta en cualquier momento previa consulta con el Monitor Médico. Los pacientes pueden recibir la vacuna contra el SARS-CoV-2 (vacuna de ADN o ARNm) a discreción del investigador tan pronto como sean elegibles y haya una vacuna disponible.
11. Abuso actual conocido de drogas o alcohol.
12. Infección tuberculosa aparente activa o latente (no se requiere prueba de derivado de proteína purificada [PPD]) según lo indicado por cualquiera de los siguientes: PPD convertido recientemente a positivo; radiografía de tórax con evidencia definitiva de infiltrado infeccioso activo.
13. Presencia de cualquier otra condición que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, en opinión del investigador, haría que el participante no sea apto para participar en el estudio.
14. Condición médica concurrente que requiere el uso de medicamentos inmunosupresores o dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (dosis de 10 mg/día de prednisona o equivalente). Los corticosteroides inhalados o intranasales (con absorción sistémica mínima) pueden continuarse si el participante recibe una dosis estable. Se permitirán las inyecciones de esteroides intraarticulares no absorbidos.
15. Uso de otra terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores a la administración IP.
16. Procedimiento quirúrgico menor no relacionado con el estudio (p. colocación de un puerto de acceso venoso central) ≤ 5 días, o procedimiento quirúrgico mayor ≤ 21 días, antes de la primera dosis de IP; en todos los casos, el participante debe estar suficientemente recuperado y estable antes de la administración del tratamiento.
17. Enfermedad psiquiátrica o situación social que impediría el cumplimiento del estudio.
18. El participante tiene una enfermedad cardiovascular no controlada clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA); infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores, hipertensión no controlada o arritmias no controladas clínicamente significativas, incluidas bradiarritmias que pueden causar prolongación del intervalo QT (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo grado tipo II o bloqueo cardíaco de tercer grado).
19. El participante tiene un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg. El participante tiene antecedentes de síndrome de QT prolongado o Torsades de pointes. El participante tiene antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.