Doseeskalering/doseutvidelsesstudie av YBL-006 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig samtykke fra en IRB/IEC-godkjent ICF før enhver studiespesifikk evaluering.
2. Mann eller kvinne i alderen ≥18 år (eller alder av juridisk voksen, avhengig av hva som er eldre).
3. Forventet levetid på minst 3 måneder.
4. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1.
5. Tilgjengelighet av arkivsvulstvev og samtykke til å gi arkivsvulst for retrospektiv biomarkøranalyse, eller samtykke til å gjennomgå en ny tumorbiopsi under screening. Deltakere som ikke har en eksisterende (arkivert) svulstprøve og ikke er villige til å gjennomgå en biopsi, kan registreres med forhåndsgodkjenning fra sponsoren.
6. Kun for deltakere i doseøkning: Histologisk bekreftede solide svulster (unntatt primære CNS-svulster) som er ikke-opererbare, lokalt avanserte eller metastatiske og har progrediert etter alle standardbehandlinger eller som ikke er egnet for standardbehandlinger.
7. Må ha minst én målbar lesjon basert på RECIST versjon 1.1. En tidligere bestrålet lesjon kan betraktes som en mållesjon hvis lesjonen er godt definert, målbar og det er objektive bevis på intervalløkning i størrelse.
8. CNS-metastaser må være uten tegn på progressive nevrologiske symptomer eller krever økende doser kortikosteroider for å kontrollere CNS-sykdommen i minst 4 uker. Hvis en deltaker trenger kortikosteroider for behandling av CNS-sykdom, må dosen ha vært stabil med lavdose (samme eller mindre enn 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i minst to uker før C1D1.
9. Immunsuppressive doser av systemiske medisiner, slik som steroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) må seponeres minst 2 uker før IP-administrasjon.
10. Tidligere kirurgi som krevde generell anestesi må fullføres minst 14 dager før IP-administrasjon. Kirurgi som krever lokal/epidural anestesi må fullføres minst 72 timer før IP-administrering og deltakerne bør være friske.

11. Tilstrekkelig hematologisk og biologisk funksjon, bekreftet av følgende laboratorieverdier:

    Nøytrofiler ≥ 1000/μL Blodplater ≥ 75 000/μL Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (kan ha blitt transfundert) Kreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN) Aspartataminotransferase (AST2.5× ULAST metastase) 5×ULN) Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN (Unntatt med levermetastase, ASAT ≤ 5×ULN) Bilirubin ≤ 1,5×ULN (unntatt deltakere med Gilberts syndrom, som må ha total bilirubin < 3,0 mg/dL).

12. Kvinner må oppfylle 1 av følgende kriterier: postmenopausal i minst 24 måneder på rad; kirurgisk ute av stand til å føde barn (dvs. har hatt en hysterektomi eller bilateral ooforektomi); eller bruke en pålitelig form for prevensjon. Generelt bør beslutningen om hensiktsmessige metoder for å forhindre graviditet bestemmes via diskusjoner mellom etterforskeren og studiedeltakeren. WOCBP må godta å bruke en pålitelig form for prevensjon i løpet av studiens behandlingsperiode og i minst 120 dager etter siste dose av IP.
13. Menn må godta bruk av akseptabel bruk av prevensjon og unngå sæddonasjon, i løpet av studiens behandlingsperiode og i minst 180 dager etter siste dose av IP.
14. For utvidelseskohorten må deltakere som registrerer seg også oppfylle følgende inkluderingskriterier:

Bekreftet diagnose av en av følgende tumortyper:

1. For alle ekspansjonskohorter (B1, B2, B2-reserve og B3), histologisk bekreftede avanserte solide svulster (unntatt primære CNS-svulster) som er ikke-opererbare, lokalt avanserte eller metastatiske og har utviklet seg etter alle standardbehandlinger, eller som ikke er egnet for standard behandlinger.

2. For B3-kullet må deltakerne møte ett av følgende:

   • Deltakerne må ha utviklet seg etter minst én linje med standard systemisk terapi, og det må ikke være annen godkjent/standard terapi tilgjengelig som har vist seg å forlenge total overlevelse (dvs. i en randomisert studie mot en annen standardbehandling eller sammenlignet med historiske kontroller) ; deltakere som ikke kan motta annen standardbehandling som har vist seg å forlenge overlevelse på grunn av medisinske problemer, vil være kvalifisert, hvis andre kvalifikasjonskriterier er oppfylt; ELLER
   • Deltakere som det ikke finnes standardbehandling for som har vist seg å forlenge total overlevelse.

Følgende tumortyper er kvalifisert for B3-kohorten:

- Metastatisk NSCLC: Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av stadium IV NSCLC (tilfeller av ikke-plateepitelkarsinom eller NSCLC av ukjent subtype) med høyt (≥ 50 %) PD-L1 tumoruttrykk bestemt av IHC, uten EGFR-sensibilisering (aktivering) mutasjon ved PCR og anaplastisk lymfomkinase (ALK) translokasjon som bestemt ved IHC eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). For patologisk bekreftet plateepitelkarsinom er kun høy (≥ 50 %) PD-L1-tumorekspresjon nødvendig.

Kun for Korea kan deltakere bli påmeldt, forutsatt at alle følgende krav er oppfylt:

• Deltakere som har mislyktes i standardbehandling av anti-kreftbehandlinger, inkludert platinabasert kjemoterapi.
• Deltakere som har nektet eller avbrutt platinabasert kjemoterapi på grunn av intoleranse.
• Deltakere som har nektet de godkjente immunsjekkpunkthemmerne som standardbehandling eller avbrutt på grunn av intoleranse. c. Ikke-opererbare eller metastatiske solide svulster med MSI-H eller dMMR, lokalt bekreftet av polymerasekjedereaksjon (PCR) eller en hvilken som helst annen passende metode, slik som IHC, i samsvar med lokal praksis på stedet:

Ingen ekstra MSI-H-test er nødvendig hvis denne testen har blitt fullført tidligere. Men hvis deltakeren ikke fortsatte med denne testen, bør ytterligere testing gjennomføres på et lokalt anlegg.

d. Histologisk bekreftet diagnose av ikke-klarcellet nyrecellekarsinom (RCC), anal plateepitelkarsinom (aSCC), livmorhalskreft, kutant plateepitelkarsinom i huden (cSCC), livmor endometriekarsinom, svulster som er høye tumormutasjonsbyrder (TMB-H), epitelial svulst i penis (plateepitelkarsinom eller adenokarsinom), nevroendokrin svulst (enhver opprinnelse, bukspyttkjertel eller ikke-bukspyttkjertel) og nasofaryngeal kreft.

TMB-H: ≥ 10 mutasjoner/megabase, bestemt ved det lokale (stedet) laboratoriet er akseptabelt for studieregistrering.

e. Histologisk eller cytologisk bekreftet tilbakevendende eller metastatisk HNSCC.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
2. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (anti-CTLA-4) antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T -celle co-stimulering eller immun sjekkpunkt veier.
3. Kjemoterapi, strålebehandling, biologisk kreftbehandling eller behandling med tyrosinkinasehemmere (TKI) innen 2 uker eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av IP, eller som ikke har blitt frisk til National Cancer Institute (NCI) )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5 eller høyere grad 1 eller bedre fra AE på grunn av kreftterapi administrert mer enn 2 uker tidligere; (palliativ strålebehandling med et begrenset strålefelt er tillatt inntil 14 dager før første dose av YBL-006).
4. Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra lokalt helbredende kreftformer som tilsynelatende har blitt helbredet, slik som basal- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, eller lokalisert prostatakreft.
5. Aktiv infeksjon (viral, bakteriell eller sopp) som krever IV antimikrobiell behandling innen 14 dager før første dose av YBL-006.
6. Har kjent kronisk hepatitt B (f.eks. HBsAg-reaktiv) uten tilstrekkelig antiviral behandling (tidligere behandlingsvarighet bør være mer enn 3 måneder), hepatitt C-infeksjon eller humant immunsviktvirus (HIV).
7. Har aktiv eller historie med interstitiell l.ng sykdom (ILD), eller har hatt en historie med pneumonitt som har krevd orale eller IV steroider.
8. Bevis på blødende diatese.
9. Enhver aktiv eller mistenkt autoimmun sykdom eller en dokumentert historie med autoimmun sykdom, eller historie med et syndrom som krevde systemiske steroider eller immunsuppressive medisiner, bortsett fra deltakere med vitiligo eller løst astma/atopi i barndommen.
10. Mottak av levende, svekket vaksine innen 28 dager før første dose av IP (Merk: Deltakere, hvis de er påmeldt, bør ikke motta levende vaksine under studien og 180 dager etter siste dose av IP). Vaksinasjon med avlivet vaksine er til enhver tid tillatt med samråd med Medisinsk overvåker. Pasienter kan få vaksinasjon for SARS-CoV-2 (DNA- eller mRNA-vaksine) etter etterforskerens skjønn så snart de er kvalifisert, og en vaksine er tilgjengelig.
11. Kjent nåværende narkotika- eller alkoholmisbruk.
12. Tilsynelatende aktiv eller latent tuberkuloseinfeksjon (test av renset proteinderivat [PPD] er ikke nødvendig) som indikert av noe av følgende: PPD nylig konvertert til positiv; røntgen av thorax med definitive bevis på aktivt smittsomt infiltrat.
13. Tilstedeværelse av andre forhold som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater, og, etter etterforskerens oppfatning, ville gjøre deltakeren upassende for å delta i studien.
14. Samtidig medisinsk tilstand som krever bruk av immunsuppressive medisiner eller immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (doser 10 mg/dag prednison eller tilsvarende). Inhalerte eller intranasale kortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon) kan fortsettes dersom deltakeren har en stabil dose. Ikke-absorberte intraartikulære steroidinjeksjoner vil være tillatt.
15. Bruk av annen undersøkelsesterapi innen 28 dager før IP-administrasjon.
16. Ikke-studierelatert mindre kirurgisk prosedyre (f.eks. plassering av en sentral venøs tilgangsport) ≤ 5 dager, eller større kirurgisk prosedyre ≤ 21 dager, før første dose av IP; i alle tilfeller må deltakeren være tilstrekkelig restituert og stabil før behandlingsadministrasjon.
17. Psykiatrisk sykdom eller sosial situasjon som vil utelukke etterlevelse av studien.
18. Deltakeren har klinisk signifikant, ukontrollert, kardiovaskulær sykdom inkludert kongestiv hjertesvikt Grad III eller IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering; hjerteinfarkt eller ustabil angina i løpet av de siste 6 månedene, ukontrollert hypertensjon eller klinisk signifikante, ukontrollerte arytmier, inkludert bradyarytmier som kan forårsake QT-forlengelse (f.eks. type II andregrads hjerteblokk eller tredjegrads hjerteblokk).
19. Deltakeren har et QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 470 msek. Deltakeren har en historie med forlenget QT-syndrom eller Torsades de pointes. Deltakeren har en familiær historie med forlenget QT-syndrom.