Étude d'escalade de dose/d'expansion de dose de YBL-006 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Consentement écrit sur un ICF approuvé par l'IRB / IEC avant toute évaluation spécifique à l'étude.
2. Homme ou femme âgé de ≥ 18 ans (ou l'âge légal de l'adulte, selon le plus âgé).
3. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
4. Statut de performance ECOG de 0 à 1.
5. Disponibilité de tissus tumoraux d'archives et consentement à fournir une tumeur d'archives pour une analyse rétrospective des biomarqueurs, ou consentement à subir une nouvelle biopsie tumorale lors du dépistage. Les participants qui n'ont pas d'échantillon de tumeur existant (archivé) et qui ne souhaitent pas subir une biopsie peuvent être inscrits avec l'approbation préalable du commanditaire.
6. Pour les participants en escalade de dose uniquement : Tumeurs solides histologiquement confirmées (à l'exception des tumeurs primaires du SNC) non résécables, localement avancées ou métastatiques et qui ont progressé après tous les traitements standard ou qui ne sont pas appropriées pour les traitements standard.
7. Doit avoir au moins une lésion mesurable basée sur RECIST Version 1.1. Une lésion précédemment irradiée peut être considérée comme une lésion cible si la lésion est bien définie, mesurable et s'il existe des preuves objectives d'augmentation de taille dans l'intervalle.
8. Les métastases du SNC doivent être sans signe de symptômes neurologiques progressifs ou nécessitent des doses croissantes de corticostéroïdes pour contrôler la maladie du SNC pendant au moins 4 semaines. Si un participant a besoin de corticostéroïdes pour la prise en charge d'une maladie du SNC, la dose doit avoir été stable avec une faible dose (identique ou inférieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) pendant au moins deux semaines précédant C1D1.
9. Les doses immunosuppressives de médicaments systémiques, tels que les stéroïdes (doses > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) doivent être arrêtées au moins 2 semaines avant l'administration IP.
10. Une intervention chirurgicale antérieure nécessitant une anesthésie générale doit être terminée au moins 14 jours avant l'administration IP. La chirurgie nécessitant une anesthésie locale/péridurale doit être terminée au moins 72 heures avant l'administration IP et les participants doivent être récupérés.

11. Fonction hématologique et biologique adéquate, confirmée par les valeurs de laboratoire suivantes :

    Neutrophiles ≥ 1 000/μL Plaquettes ≥ 75 000/μL Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (peut avoir été transfusé) Créatinine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (sauf en cas de métastase hépatique, AST ≤ 5 × LSN) Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (sauf en cas de métastase hépatique, AST ≤ 5 × LSN) Bilirubine ≤ 1,5 × LSN (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dL).

12. Les femmes doivent répondre à 1 des critères suivants : ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs ; chirurgicalement incapable de porter des enfants (c'est-à-dire, avoir subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale); ou en utilisant une forme fiable de contraception. En général, la décision concernant les méthodes appropriées pour prévenir la grossesse doit être déterminée par des discussions entre l'investigateur et la participante à l'étude. WOCBP doit accepter d'utiliser une forme fiable de contraception pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose d'IP.
13. Les hommes doivent accepter l'utilisation d'un contraceptif acceptable et éviter le don de sperme, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 180 jours après la dernière dose d'IP.
14. Pour la cohorte d'expansion, les participants qui s'inscrivent doivent également répondre aux critères d'inclusion suivants :

Diagnostic confirmé de l'un des types de tumeurs suivants :

1. Pour toutes les cohortes d'expansion (B1, B2, réserve B2 et B3), les tumeurs solides avancées confirmées histologiquement (à l'exception des tumeurs primitives du SNC) non résécables, localement avancées ou métastatiques et qui ont progressé après tous les traitements standard, ou qui ne sont pas appropriées pour le traitement standard traitements.

2. Pour la cohorte B3, les participants doivent répondre à l'un des critères suivants :

   • Les participants doivent avoir progressé après au moins une ligne de traitement systémique standard et il ne doit pas y avoir d'autre traitement approuvé / standard disponible dont il a été démontré qu'il prolonge la survie globale (c'est-à-dire dans un essai randomisé contre un autre traitement standard ou par comparaison avec des contrôles historiques) ; les participants qui ne peuvent pas recevoir d'autre traitement standard dont la survie prolongée a été démontrée en raison de problèmes médicaux seront éligibles, si d'autres critères d'éligibilité sont remplis ; OU
   • Participants pour lesquels il n'existe aucun traitement standard dont il a été démontré qu'il prolonge la survie globale.

Les types de tumeurs suivants sont éligibles pour la cohorte B3 :

- CPNPC métastatique : diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CPNPC de stade IV (cas de carcinome non épidermoïde ou CPNPC de sous-type inconnu) avec expression tumorale PD-L1 élevée (≥ 50 %) telle que déterminée par IHC, sans sensibilisation à l'EGFR (activation) mutation par PCR et translocation de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) déterminée par IHC ou hybridation in situ par fluorescence (FISH). Pour le carcinome épidermoïde pathologiquement confirmé, seule une expression tumorale élevée (≥ 50 %) de PD-L1 est requise.

Pour la Corée uniquement, les participants peuvent être inscrits, à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

• Les participants qui ont échoué aux soins standard des traitements anticancéreux, y compris la chimiothérapie à base de platine.
• Participants ayant refusé ou interrompu une chimiothérapie à base de platine en raison d'une intolérance.
• Les participants qui ont refusé les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire approuvés comme traitement standard ou qui ont interrompu en raison d'une intolérance. c. Tumeurs solides non résécables ou métastatiques avec MSI-H ou dMMR, confirmées localement par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou toute autre méthode appropriée, telle que l'IHC, conformément aux pratiques locales du site :

Aucun test MSI-H supplémentaire n'est requis si ce test a déjà été effectué. Cependant, si le participant n'a pas procédé à ce test, des tests supplémentaires doivent être effectués dans un établissement local.

d. Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome rénal non à cellules claires (RCC), de carcinome épidermoïde anal (aSCC), de cancer du col de l'utérus, de carcinome épidermoïde cutané de la peau (cSCC), de carcinome de l'endomètre utérin, de tumeurs à charge mutationnelle élevée (TMB-H), tumeur épithéliale de la verge (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome), tumeur neuroendocrine (toute origine, pancréatique ou non pancréatique), et cancers du nasopharynx.

TMB-H : ≥ 10 mutations/mégabase, déterminées au laboratoire local (site) est acceptable pour l'inscription à l'étude.

e. HNSCC récurrent ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux.
2. Traitement antérieur par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxique T-lymphocyte-associated protein 4 (anti-CTLA-4), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement T -co-stimulation cellulaire ou voies de contrôle immunitaire.
3. Chimiothérapie, radiothérapie, thérapie anticancéreuse biologique ou thérapie par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose d'IP, ou qui n'a pas récupéré au National Cancer Institute (NCI )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5 ou supérieure Grade 1 ou supérieur parmi les EI dus à des traitements anticancéreux administrés plus de 2 semaines auparavant ; (la radiothérapie palliative avec un champ de rayonnement limité est autorisée jusqu'à 14 jours avant la première dose de YBL-006).
4. Malignité antérieure active au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, ou le cancer localisé de la prostate.
5. Infection active (virale, bactérienne ou fongique) nécessitant un traitement antimicrobien IV dans les 14 jours précédant la première dose de YBL-006.
6. A une hépatite B chronique connue (p.
7. A une maladie pulmonaire interstitielle active ou des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), ou a des antécédents de pneumonite nécessitant des stéroïdes oraux ou IV.
8. Preuve de diathèse hémorragique.
9. Toute maladie auto-immune active ou suspectée ou des antécédents documentés de maladie auto-immune, ou des antécédents d'un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des participants atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu.
10. Réception du vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose d'IP (Remarque : les participants, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant l'étude et 180 jours après la dernière dose d'IP). La vaccination avec un vaccin tué est autorisée à tout moment après consultation du Moniteur Médical. Les patients peuvent être vaccinés contre le SRAS-CoV-2 (vaccin à ADN ou à ARNm) à la discrétion de l'investigateur dès qu'ils sont éligibles et qu'un vaccin est disponible.
11. Abus actuel connu de drogue ou d'alcool.
12. Infection tuberculeuse active ou latente apparente (le test de dérivé de protéine purifiée [PPD] n'est pas requis) comme indiqué par l'un des éléments suivants : PPD récemment converti en positif ; radiographie pulmonaire avec preuve définitive d'infiltrat infectieux actif.
13. Présence de toute autre condition pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le participant inapte à participer à l'étude.
14. Condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (doses de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les corticostéroïdes inhalés ou intranasaux (avec une absorption systémique minimale) peuvent être poursuivis si le participant reçoit une dose stable. Les injections intra-articulaires de stéroïdes non absorbés seront autorisées.
15. Utilisation d'un autre traitement expérimental dans les 28 jours précédant l'administration IP.
16. Intervention chirurgicale mineure non liée à l'étude (par ex. mise en place d'un orifice d'accès veineux central) ≤ 5 jours, ou intervention chirurgicale majeure ≤ 21 jours, avant la première dose d'IP ; dans tous les cas, le participant doit être suffisamment rétabli et stable avant l'administration du traitement.
17. Maladie psychiatrique ou situation sociale qui empêcherait la conformité à l'étude.
18. Le participant a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée, y compris une insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) ; infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 mois précédents, hypertension non contrôlée ou arythmies non contrôlées cliniquement significatives, y compris les bradyarythmies pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT (par exemple, bloc cardiaque du deuxième degré de type II ou bloc cardiaque du troisième degré).
19. Le participant a un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec. Le participant a des antécédents de syndrome du QT prolongé ou de torsades de pointes. Le participant a des antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé.