Onderzoek naar dosisescalatie/dosisuitbreiding van YBL-006 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke toestemming voor een IRB/IEC-goedgekeurde ICF voorafgaand aan een studiespecifieke evaluatie.
2. Man of vrouw van ≥18 jaar (of de leeftijd van de wettelijke volwassene, afhankelijk van welke ouder is).
3. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
4. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1.
5. Beschikbaarheid van gearchiveerd tumorweefsel en toestemming om gearchiveerde tumor te verstrekken voor retrospectieve biomarkeranalyse, of toestemming om een ​​nieuwe tumorbiopsie te ondergaan tijdens screening. Deelnemers die geen bestaand (gearchiveerd) tumorspecimen hebben en niet bereid zijn een biopsie te ondergaan, kunnen worden ingeschreven met voorafgaande toestemming van de sponsor.
6. Alleen voor deelnemers aan dosisescalatie: histologisch bevestigde solide tumoren (behalve primaire CZS-tumoren) die inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd zijn en progressie hebben vertoond na alle standaardbehandelingen of die niet geschikt zijn voor standaardbehandelingen.
7. Moet ten minste één meetbare laesie hebben op basis van RECIST versie 1.1. Een eerder bestraalde laesie kan worden beschouwd als een doellaesie als de laesie goed gedefinieerd en meetbaar is en er objectief bewijs is van een intervalvergroting.
8. CZS-metastase mag geen bewijs zijn van progressieve neurologische symptomen of vereist toenemende doses corticosteroïden om de CZS-ziekte gedurende ten minste 4 weken onder controle te houden. Als een deelnemer corticosteroïden nodig heeft voor de behandeling van CZS-ziekte, moet de dosis stabiel zijn geweest met een lage dosis (dezelfde of minder dan 10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan C1D1.
9. Immunosuppressieve doses van systemische medicatie, zoals steroïden (doses > 10 mg/dag prednison of equivalent) moeten ten minste 2 weken vóór IP-toediening worden gestaakt.
10. Eerdere operaties waarvoor algehele anesthesie nodig was, moeten ten minste 14 dagen vóór IP-toediening zijn voltooid. Chirurgie die lokale/epidurale anesthesie vereist, moet ten minste 72 uur vóór IP-toediening zijn voltooid en de deelnemers moeten hersteld zijn.

11. Adequate hematologische en biologische functie, bevestigd door de volgende laboratoriumwaarden:

    Neutrofielen ≥ 1000/μl Bloedplaatjes ≥ 75.000/μl Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (mogelijk getransfundeerd) Creatinine ≤ 1,5×bovengrens van normaal (ULN) Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (Behalve bij levermetastasen, ASAT ≤ 5×ULN) Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5×ULN (Behalve bij levermetastasen, ASAT ≤ 5×ULN) Bilirubine ≤ 1,5×ULN (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dl moeten hebben).

12. Vrouwen moeten voldoen aan 1 van de volgende criteria: minimaal 24 opeenvolgende maanden postmenopauzaal; chirurgisch niet in staat om kinderen te krijgen (d.w.z. een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan); of het gebruik van een betrouwbare vorm van anticonceptie. Over het algemeen moet de beslissing voor geschikte methoden om zwangerschap te voorkomen worden bepaald via besprekingen tussen de onderzoeker en de studiedeelnemer. WOCBP moet ermee instemmen een betrouwbare vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis IP.
13. Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemiddelen en spermadonatie vermijden tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis IP.
14. Voor het uitbreidingscohort moeten deelnemers die zich inschrijven ook voldoen aan de volgende opnamecriteria:

Bevestigde diagnose van een van de volgende tumortypes:

1. Voor alle uitbreidingscohorten (B1, B2, B2 reserve en B3), histologisch bevestigde gevorderde solide tumoren (behalve primaire CZS-tumoren) die inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd zijn en progressie hebben ondergaan na alle standaardbehandelingen, of niet geschikt zijn voor standaardbehandelingen. behandelingen.

2. Voor het B3-cohort moeten deelnemers aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

   • Deelnemers moeten vooruitgang hebben geboekt na ten minste één lijn van standaard systemische therapie en er mag geen andere goedgekeurde/standaardtherapie beschikbaar zijn waarvan is aangetoond dat deze de algehele overleving verlengt (d.w.z. in een gerandomiseerde studie tegen een andere standaardbehandeling of in vergelijking met historische controles). ; deelnemers die geen andere standaardtherapie kunnen krijgen waarvan is aangetoond dat ze langer overleven vanwege medische problemen, komen in aanmerking als aan andere geschiktheidscriteria wordt voldaan; OF
   • Deelnemers voor wie geen standaardbehandeling bestaat waarvan is aangetoond dat deze de algehele overleving verlengt.

De volgende tumortypen komen in aanmerking voor het B3-cohort:

- Gemetastaseerd NSCLC: histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van stadium IV NSCLC (gevallen van niet-plaveiselcelcarcinoom of NSCLC van onbekend subtype) met hoge (≥ 50%) PD-L1-tumorexpressie zoals bepaald door IHC, zonder EGFR-sensibiliserend (activerend) mutatie door PCR en anaplastische lymfoomkinase (ALK) translocatie zoals bepaald door IHC of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). Voor pathologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom is alleen hoge (≥ 50%) PD-L1-tumorexpressie vereist.

Alleen voor Korea kunnen deelnemers worden ingeschreven, mits aan alle volgende vereisten wordt voldaan:

• Deelnemers die de standaardzorg van antikankerbehandelingen, waaronder op platina gebaseerde chemotherapie, niet hebben gehaald.
• Deelnemers die op platina gebaseerde chemotherapie hebben geweigerd of stopgezet vanwege intolerantie.
• Deelnemers die de goedgekeurde immuuncheckpointremmers als standaardbehandeling hebben geweigerd of zijn gestopt vanwege intolerantie. C. Inoperabele of gemetastaseerde solide tumoren met MSI-H of dMMR, lokaal bevestigd door polymerasekettingreactie (PCR) of een andere geschikte methode, zoals IHC, in overeenstemming met lokale praktijkpraktijken:

Er is geen aanvullende MSI-H-test vereist als deze test eerder is voltooid. Als de deelnemer deze test echter niet heeft uitgevoerd, moeten aanvullende tests worden uitgevoerd in een lokale faciliteit.

D. Histologisch bevestigde diagnose van non-clear cell niercelcarcinoom (RCC), anaal plaveiselcelcarcinoom (aSCC), baarmoederhalskanker, cutaan plaveiselcelcarcinoom van de huid (cSCC), endometriumcarcinoom van de baarmoeder, tumoren met een hoge tumormutatielast (TMB-H), epitheliale tumor van de penis (plaveiselcelcarcinoom of adenocarcinoom), neuro-endocriene tumor (ongeacht de oorsprong, pancreas of niet-pancreas) en nasofaryngeale kankers.

TMB-H: ≥ 10 mutaties/megabase, bepaald in het lokale (locatie)laboratorium is acceptabel voor deelname aan het onderzoek.

e. Histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of gemetastaseerd HNSCC.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
2. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (anti-CTLA-4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T -cel co-stimulatie of immuun checkpoint trajecten.
3. Chemotherapie, bestralingstherapie, biologische kankertherapie of therapie met tyrosinekinaseremmer (TKI) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis IP, of die niet hersteld is naar het National Cancer Institute (NCI) )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5 of hoger Graad 1 of beter van de AE's als gevolg van kankertherapeutica die meer dan 2 weken eerder zijn toegediend; (palliatieve bestraling met een beperkt stralingsveld is toegestaan ​​tot 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis YBL-006).
4. Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 2 jaar behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de baarmoederhals of borst, of gelokaliseerde prostaatkanker.
5. Actieve infectie (viraal, bacterieel of schimmel) waarvoor intraveneuze antimicrobiële behandeling nodig is binnen 14 dagen vóór de eerste dosis YBL-006.
6. Heeft een bekende chronische hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) zonder voldoende antivirale behandeling (eerdere behandelingsduur moet meer dan 3 maanden zijn), hepatitis C-infectie of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
7. Heeft een actieve of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), of heeft een voorgeschiedenis van pneumonitis gehad waarvoor orale of intraveneuze steroïden nodig waren.
8. Bewijs van bloedingsdiathese.
9. Elke actieve of vermoedelijke auto-immuunziekte of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, of voorgeschiedenis van een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren, behalve voor deelnemers met vitiligo of herstelde kinderastma/atopie.
10. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP (Opmerking: deelnemers, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het onderzoek en 180 dagen na de laatste dosis IP). Vaccinatie met een gedood vaccin is te allen tijde toegestaan ​​in overleg met de Medische Monitor. Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden gevaccineerd tegen SARS-CoV-2 (DNA- of mRNA-vaccin) zodra ze daarvoor in aanmerking komen en er een vaccin beschikbaar is.
11. Bekend actueel drugs- of alcoholmisbruik.
12. Schijnbare actieve of latente tuberculose-infectie (gezuiverde eiwitderivaat [PPD]-test is niet vereist) zoals aangegeven door een van de volgende: PPD is onlangs positief omgezet; thoraxfoto met definitief bewijs van actief infectieus infiltraat.
13. Aanwezigheid van een andere aandoening die het risico van deelname aan de studie kan verhogen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer ongeschikt zou maken voor deelname aan de studie.
14. Gelijktijdige medische aandoening die het gebruik van immunosuppressieve medicatie of immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden vereist (doses 10 mg / dag prednison of equivalent). Inhalatie- of intranasale corticosteroïden (met minimale systemische absorptie) kunnen worden voortgezet als de deelnemer een stabiele dosis heeft. Niet-geabsorbeerde intra-articulaire steroïde-injecties zijn toegestaan.
15. Gebruik van andere onderzoekstherapie binnen 28 dagen vóór IP-toediening.
16. Niet-studiegerelateerde kleine chirurgische ingreep (bijv. plaatsing van een centraal veneuze toegangspoort) ≤ 5 dagen, of grote chirurgische ingreep ≤ 21 dagen, voorafgaand aan de eerste dosis IP; in alle gevallen moet de deelnemer voldoende hersteld en stabiel zijn voordat de behandeling wordt toegediend.
17. Psychiatrische ziekte of sociale situatie die studietrouw in de weg zou staan.
18. Deelnemer heeft een klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoening, waaronder congestief hartfalen Graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA); myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante, ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradyaritmieën die QT-verlenging kunnen veroorzaken (bijv. Type II tweedegraads hartblok of derdegraads hartblok).
19. Deelnemer heeft een QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 470 msec. Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom of Torsades de pointes. Deelnemer heeft een familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom.