Studio di aumento della dose/espansione della dose di YBL-006 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Consenso scritto su un ICF approvato da IRB/IEC prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio.
2. Maschio o femmina di età ≥18 anni (o età di adulto legale, a seconda di quale sia il più vecchio).
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
4. Performance status ECOG da 0 a 1.
5. Disponibilità di tessuto tumorale d'archivio e consenso a fornire il tumore d'archivio per l'analisi retrospettiva dei biomarcatori o consenso a sottoporsi a una nuova biopsia del tumore durante lo screening. I partecipanti che non hanno un campione di tumore esistente (archiviato) e non sono disposti a sottoporsi a una biopsia possono essere arruolati previa approvazione dello sponsor.
6. Solo per i partecipanti all'aumento della dose: tumori solidi istologicamente confermati (eccetto i tumori primari del sistema nervoso centrale) che non sono resecabili, localmente avanzati o metastatici e sono progrediti dopo tutti i trattamenti standard o non sono appropriati per i trattamenti standard.
7. Deve avere almeno una lesione misurabile basata su RECIST Versione 1.1. Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione target se la lesione è ben definita, misurabile e vi è evidenza obiettiva di un aumento delle dimensioni dell'intervallo.
8. Le metastasi del SNC devono essere senza evidenza di sintomi neurologici progressivi o richiedono dosi crescenti di corticosteroidi per controllare la malattia del SNC per almeno 4 settimane. Se un partecipante necessita di corticosteroidi per la gestione della malattia del sistema nervoso centrale, la dose deve essere stata stabile con basse dosi (uguale o inferiore a 10 mg/die di prednisone o equivalente) per almeno due settimane prima di C1D1.
9. Le dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come gli steroidi (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti) devono essere interrotte almeno 2 settimane prima della somministrazione IP.
10. Un precedente intervento chirurgico che richiedeva l'anestesia generale deve essere completato almeno 14 giorni prima della somministrazione dell'IP. La chirurgia che richiede l'anestesia locale/epidurale deve essere completata almeno 72 ore prima della somministrazione dell'IP e i partecipanti devono essere recuperati.

11. Adeguata funzionalità ematologica e biologica, confermata dai seguenti valori di laboratorio:

    Neutrofili ≥ 1000/μL Piastrine ≥ 75.000/μL Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa) Creatinina ≤ 1,5×limite superiore della norma (ULN) Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN (eccetto con metastasi epatiche, AST ≤ 5×ULN) Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5×ULN (eccetto con metastasi epatiche, AST ≤ 5×ULN) Bilirubina ≤ 1,5×ULN (tranne i partecipanti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL).

12. Le donne devono soddisfare 1 dei seguenti criteri: postmenopausa da almeno 24 mesi consecutivi; chirurgicamente incapace di avere figli (cioè, ha subito un'isterectomia o un'ooforectomia bilaterale); o utilizzando una forma affidabile di contraccezione. In generale, la decisione sui metodi appropriati per prevenire la gravidanza dovrebbe essere determinata tramite discussioni tra lo sperimentatore e il partecipante allo studio. Il WOCBP deve accettare di utilizzare una forma affidabile di contraccettivo durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose di IP.
13. Gli uomini devono accettare l'uso di un uso contraccettivo accettabile ed evitare la donazione di sperma, durante il Periodo di trattamento dello studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose di IP.
14. Per la Expansion Cohort, i partecipanti che si iscrivono devono anche soddisfare i seguenti criteri di inclusione:

Diagnosi confermata di uno dei seguenti tipi di tumore:

1. Per tutte le coorti di espansione (B1, B2, riserva B2 e B3), tumori solidi avanzati istologicamente confermati (eccetto i tumori primitivi del SNC) che non sono resecabili, localmente avanzati o metastatici e sono progrediti dopo tutti i trattamenti standard o non sono appropriati per lo standard trattamenti.

2. Per la coorte B3, i partecipanti devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

   • I partecipanti devono essere progrediti seguendo almeno una linea di terapia sistemica standard e non devono essere disponibili altre terapie approvate/standard che hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza globale (ovvero, in uno studio randomizzato contro un altro trattamento standard o rispetto ai controlli storici) ; i partecipanti che non possono ricevere altre terapie standard che hanno dimostrato di prolungare la sopravvivenza a causa di problemi medici saranno ammissibili, se sono soddisfatti altri criteri di ammissibilità; O
   • - Partecipanti per i quali non esiste un trattamento standard che abbia dimostrato di prolungare la sopravvivenza globale.

I seguenti tipi di tumore sono eleggibili per la coorte B3:

- NSCLC metastatico: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC in stadio IV (casi di carcinoma a cellule non squamose o NSCLC di sottotipo sconosciuto) con alta (≥ 50%) espressione tumorale di PD-L1 come determinato dall'IHC, senza sensibilizzazione (attivazione) dell'EGFR mutazione mediante PCR e traslocazione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) determinata mediante IHC o ibridazione fluorescente in situ (FISH). Per il carcinoma a cellule squamose patologicamente confermato, è richiesta solo un'espressione tumorale PD-L1 elevata (≥ 50%).

Solo per la Corea, i partecipanti possono essere iscritti, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti requisiti:

• - Partecipanti che hanno fallito le cure standard dei trattamenti antitumorali, inclusa la chemioterapia a base di platino.
• - Partecipanti che hanno rifiutato o interrotto la chemioterapia a base di platino a causa di intolleranza.
• - Partecipanti che hanno rifiutato gli inibitori del checkpoint immunitario approvati come trattamento standard o interrotto a causa di intolleranza. C. Tumori solidi non resecabili o metastatici con MSI-H o dMMR, confermati localmente mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o qualsiasi altro metodo appropriato, come IHC, in conformità con le pratiche del sito locale:

Non è richiesto alcun test MSI-H aggiuntivo se questo test è stato completato in precedenza. Tuttavia, se il partecipante non ha proceduto con questo test, è necessario completare ulteriori test presso una struttura locale.

D. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma renale a cellule non chiare (RCC), carcinoma a cellule squamose anale (aSCC), carcinoma della cervice uterina, carcinoma cutaneo a cellule squamose della pelle (cSCC), carcinoma dell'endometrio uterino, tumori ad alto carico mutazionale tumorale (TMB-H), tumore epiteliale del pene (carcinoma a cellule squamose o adenocarcinoma), tumore neuroendocrino (di qualsiasi origine, pancreatico o non pancreatico) e tumori nasofaringei.

TMB-H: ≥ 10 mutazioni/megabase, determinato presso il laboratorio locale (sito), è accettabile per l'arruolamento nello studio.

e. HNSCC recidivante o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.

Criteri di esclusione:

1. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
2. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-citotossico proteina 4 associata ai linfociti T (anti-CTLA-4) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato a T -co-stimolazione cellulare o percorsi del checkpoint immunitario.
3. Chemioterapia, radioterapia, terapia antitumorale biologica o terapia con inibitori della tirosina chinasi (TKI) entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima dose di IP o che non si è ripreso al National Cancer Institute (NCI) )- Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5 o superiore Grado 1 o superiore dagli eventi avversi dovuti a terapie antitumorali somministrate più di 2 settimane prima; (il trattamento con radiazioni palliative con un campo di radiazioni limitato è consentito fino a 14 giorni prima della prima dose di YBL-006).
4. Tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della cervice o della mammella o carcinoma prostatico localizzato.
5. Infezione attiva (virale, batterica o fungina) che richiede un trattamento antimicrobico IV entro 14 giorni prima della prima dose di YBL-006.
6. Ha conosciuto l'epatite B cronica (ad es. HBsAg reattivo) senza un trattamento antivirale sufficiente (la durata del trattamento precedente deve essere superiore a 3 mesi), infezione da epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
7. Ha una malattia attiva o anamnestica di malattia polmonare interstiziale (ILD) o ha avuto una storia di polmonite che ha richiesto steroidi per via orale o EV.
8. Evidenza di diatesi emorragica.
9. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o sospetta o storia documentata di malattia autoimmune o storia di una sindrome che richiedeva steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei partecipanti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta.
10. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose di IP (Nota: i partecipanti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e 180 giorni dopo l'ultima dose di IP). La vaccinazione con un vaccino ucciso è consentita in qualsiasi momento previa consultazione con il Medical Monitor. I pazienti possono ricevere la vaccinazione per SARS-CoV-2 (vaccino a DNA o mRNA) a discrezione dello sperimentatore non appena sono idonei e un vaccino è disponibile.
11. Abuso noto di droghe o alcol.
12. Infezione da tubercolosi attiva o latente apparente (non è richiesto il test del derivato proteico purificato [PPD]) come indicato da uno dei seguenti: PPD recentemente convertito in positivo; radiografia del torace con evidenza definitiva di infiltrato infettivo attivo.
13. Presenza di qualsiasi altra condizione che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe il partecipante non idoneo all'ingresso nello studio.
14. Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (dosi di 10 mg/die di prednisone o equivalente). I corticosteroidi per via inalatoria o intranasale (con assorbimento sistemico minimo) possono essere continuati se il partecipante assume una dose stabile. Saranno consentite iniezioni intrarticolari di steroidi non assorbiti.
15. Uso di altra terapia sperimentale entro 28 giorni prima della somministrazione dell'IP.
16. Procedura chirurgica minore non correlata allo studio (ad es. posizionamento di una porta di accesso venoso centrale) ≤ 5 giorni, o intervento chirurgico maggiore ≤ 21 giorni, prima della prima dose di IP; in tutti i casi, il partecipante deve essere sufficientemente recuperato e stabile prima della somministrazione del trattamento.
17. Malattia psichiatrica o situazione sociale che precluderebbe la conformità allo studio.
18. - Il partecipante ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA); infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti, ipertensione non controllata o aritmie non controllate clinicamente significative, comprese le bradiaritmie che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT (per es., blocco cardiaco di secondo grado di tipo II o blocco cardiaco di terzo grado).
19. Il partecipante ha un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec. - Il partecipante ha una storia di sindrome del QT prolungato o torsioni di punta. Il partecipante ha una storia familiare di sindrome del QT prolungato.