進行性固形腫瘍患者におけるYBL-006の用量漸増/用量拡大試験

包含基準:

1. -研究固有の評価の前に、IRB / IEC承認のICFに関する書面による同意。
2. 18歳以上（または法定成人の年齢のいずれか高い方）の男性または女性。
3. 少なくとも3か月の平均余命。
4. 0から1のECOGパフォーマンスステータス。
5. -アーカイブ腫瘍組織の入手可能性と、レトロスペクティブバイオマーカー分析のためにアーカイブ腫瘍を提供することに同意するか、スクリーニング中に新鮮な腫瘍生検を受けることに同意します。 既存の（アーカイブされた）腫瘍標本がなく、生検を受けることを望まない参加者は、スポンサーからの事前承認を得て登録することができます。
6. -用量漸増の参加者のみ：組織学的に確認された固形腫瘍（原発性CNS腫瘍を除く）で、切除不能、局所進行、または転移性であり、すべての標準治療後に進行したか、標準治療には適していません。
7. -RECISTバージョン1.1に基づく測定可能な病変が少なくとも1つある必要があります。 以前に照射された病変は、病変が明確に定義され、測定可能であり、サイズの間隔の増加の客観的な証拠がある場合、標的病変と見なすことができます。
8. CNS 転移は、進行性の神経学的症状の証拠がないか、少なくとも 4 週間は CNS 疾患を制御するためにコルチコステロイドの用量を増やす必要があります。 参加者が CNS 疾患の管理のためにコルチコステロイドを必要とする場合、用量は、C1D1 の少なくとも 2 週間前から低用量 (10 mg/日未満のプレドニゾンまたは同等物) で安定していなければなりません。
9. ステロイドなどの全身薬の免疫抑制用量（用量> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等のもの）は、IP投与の少なくとも2週間前に中止する必要があります。
10. 全身麻酔を必要とする以前の手術は、IP投与の少なくとも14日前に完了する必要があります。 局所/硬膜外麻酔を必要とする手術は、IP投与の少なくとも72時間前に完了する必要があり、参加者は回復する必要があります。

11. 以下の臨床検査値によって確認された、適切な血液学的および生物学的機能：

    好中球 ≥ 1000/μL 血小板 ≥ 75,000/μL ヘモグロビン ≥ 9.0 g/dL (輸血された可能性があります) クレアチニン ≤ 1.5×正常上限 (ULN) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5×ULN (肝転移を除く、AST ≤ 5×ULN) アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5×ULN (肝転移を除く、AST ≤ 5×ULN) ビリルビン ≤ 1.5×ULN (総ビリルビンが 3.0 mg/dL 未満でなければならないギルバート症候群の参加者を除く)。

12. 女性は次の基準の 1 つを満たす必要があります。少なくとも 24 か月連続して閉経後。外科的に子供を産むことができない（すなわち、子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けた）;または信頼できる避妊法を利用する。 一般に、妊娠を防ぐための適切な方法の決定は、治験責任医師と治験参加者との間の話し合いによって決定されるべきです。 WOCBP は、試験治療期間中および IP の最終投与後少なくとも 120 日間、信頼できる形の避妊薬を使用することに同意する必要があります。
13. 男性は、容認できる避妊具の使用に同意し、精子の提供を避ける必要があります。研究期間中および IP の最終投与後少なくとも 180 日間。
14. 拡張コホートの場合、登録する参加者は次の選択基準も満たしている必要があります。

-次の腫瘍タイプのいずれかの確定診断：

1. すべての拡大コホート (B1、B2、B2 リザーブ、および B3) について、組織学的に確認された進行性固形腫瘍 (原発性 CNS 腫瘍を除く) で、切除不能、局所進行性、または転移性であり、すべての標準治療後に進行したか、または標準治療に適していない治療。

2. B3 コホートの場合、参加者は次のいずれかを満たす必要があります。

   • 参加者は、標準的な全身療法の少なくとも1つのラインに従って進行している必要があり、全生存期間を延長することが示されている他の承認された/標準的な治療法があってはなりません（つまり、別の標準治療に対する無作為化試験で、または歴史的対照との比較による） ;他の適格基準が満たされている場合、医学的問題のために生存期間の延長が示されている他の標準治療を受けることができない参加者は適格となります。また
   • -全生存期間を延長することが示されている標準治療が存在しない参加者。

以下の腫瘍タイプは、B3 コホートに適格です。

-転移性NSCLC：組織学的または細胞学的に確認されたIV期NSCLC（非扁平上皮癌またはサブタイプ不明のNSCLCの症例）の診断で、IHCによって決定されたPD-L1腫瘍発現が高い（50％以上）、EGFR感作（活性化）なしPCR による突然変異、および IHC または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) によって決定される未分化リンパ腫キナーゼ (ALK) 転座。 病理学的に確認された扁平上皮がんの場合、PD-L1 腫瘍の高発現 (50% 以上) のみが必要です。

韓国の場合のみ、次の要件をすべて満たしていれば、参加者は登録できます。

• -プラチナベースの化学療法を含む、抗がん治療の標準治療に失敗した参加者。
• -不耐性のためにプラチナベースの化学療法を拒否または中止した参加者。
• -承認された免疫チェックポイント阻害剤を標準治療として拒否したか、不耐性のために中止した参加者。 c. MSI-HまたはdMMRを伴う切除不能または転移性固形腫瘍で、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）またはIHCなどのその他の適切な方法によって局所的に確認されたもので、現場の慣例に従って：

このテストが以前に完了している場合、追加の MSI-H テストは必要ありません。 ただし、参加者がこのテストを続行しなかった場合は、地元の施設で追加のテストを完了する必要があります。

d. -非明細胞腎細胞癌（RCC）、肛門扁平上皮癌（aSCC）、子宮頸癌、皮膚の皮膚扁平上皮癌（cSCC）、子宮内膜癌、腫瘍変異負荷が高い腫瘍の組織学的に確認された診断(TMB-H)、陰茎の上皮性腫瘍 (扁平上皮癌または腺癌)、神経内分泌腫瘍 (あらゆる起源、膵臓または非膵臓)、および上咽頭癌。

TMB-H: ローカル (サイト) 検査室で決定された ≥ 10 変異/メガベースは、研究登録に許容されます。

e. -組織学的または細胞学的に確認された再発性または転移性HNSCC。

除外基準:

1. -他のモノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
2. -抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（抗CTLA-4）抗体、またはTを特異的に標的とするその他の抗体または薬物による以前の治療-細胞共刺激または免疫チェックポイント経路。
3. 化学療法、放射線療法、生物学的がん療法、またはチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) 療法を 2 週間または 5 半減期 (いずれか長い方) 以内に行った後、IP の初回投与前、または国立がん研究所 (NCI) に回復していない人)- 有害事象に関する一般用語基準 (CTCAE) バージョン 5 以上 2 週間以上前に投与されたがん治療薬による AE からグレード 1 以上; (限られた照射野による緩和放射線治療は、YBL-006 の初回投与の 14 日前まで許可されます)。
4. -基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がんまたは子宮頸部または乳房の上皮内がん、または限局性前立腺がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんを除いて、過去2年以内に活動した以前の悪性腫瘍。
5. -YBL-006の初回投与前14日以内にIV抗菌治療を必要とする活動性感染症（ウイルス、細菌、または真菌）。
6. -十分な抗ウイルス治療なしで既知の慢性B型肝炎（例：HBsAg反応性）（前の治療期間は3か月以上でなければなりません）、C型肝炎感染、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）。
7. -間質性疾患（ILD）の活動性または病歴がある、または経口またはIVステロイドを必要とする肺炎の病歴がある。
8. 出血素因の証拠。
9. -活動中または疑われる自己免疫疾患、または記録された自己免疫疾患の病歴、または全身性ステロイドまたは免疫抑制薬を必要とする症候群の病歴。白斑または解決された小児喘息/アトピーの参加者を除く。
10. -IPの最初の投与前28日以内に弱毒化生ワクチンを受け取った（注：参加者は、登録されている場合、研究中およびIPの最後の投与から180日後に生ワクチンを受けるべきではありません）. 不活化ワクチンの接種は、メディカルモニターと相談することでいつでも許可されます。 患者は、資格があり、ワクチンが利用可能になり次第、治験責任医師の裁量で SARS-CoV-2 のワクチン接種 (DNA または mRNA ワクチン) を受けることができます。
11. -既知の現在の薬物またはアルコール乱用。
12. 以下のいずれかによって示される明らかな活動性または潜在性結核感染（精製タンパク質誘導体 [PPD] 検査は必要ありません）: PPD が最近陽性に変わりました。アクティブな感染性浸潤の決定的な証拠を伴う胸部X線。
13. -研究参加に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があるその他の状態の存在、および治験責任医師の意見では、参加者を研究への参加に不適切にする。
14. -免疫抑制薬の使用または全身性コルチコステロイドの免疫抑制用量（プレドニゾン10 mg /日または同等の用量）の使用を必要とする併存する病状。 吸入または鼻腔内コルチコステロイド（全身吸収が最小限）は、参加者が安定した用量を使用している場合に継続できます。 非吸収性関節内ステロイド注射は許可されます。
15. -IP投与前28日以内の他の治験療法の使用。
16. 研究に関係のない軽微な外科的処置 (例: 中心静脈アクセスポートの配置) ≤ 5 日、または主要な外科的処置 ≤ 21 日、IP の初回投与の前;いずれの場合も、参加者は治療前に十分に回復し、安定している必要があります。
17. -研究の遵守を妨げる精神疾患または社会的状況。
18. 参加者は、ニューヨーク心臓協会（NYHA）の分類によると、うっ血性心不全グレードIIIまたはIVを含む、臨床的に重要で制御されていない心血管疾患を患っています。 -過去6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症、制御されていない高血圧、またはQT延長を引き起こす可能性のある徐脈性不整脈を含む臨床的に重大な制御されていない不整脈（例えば、II型2度心ブロックまたは3度心ブロック）。
19. 参加者は、フリデリシアの式 (QTcF) > 470 ミリ秒を使用して補正された QT 間隔を持っています。 -参加者には、長期のQT症候群またはTorsades de pointesの病歴があります。 -参加者には、長期QT症候群の家族歴があります。