基于下一代测序的高级别神经内分泌癌一线治疗分层 (PRECISION-NEC)

神经内分泌肿瘤在发病部位和级别上差异很大，从低级别、相对良性的类癌到侵袭性和快速致命的高级别神经内分泌癌。 高级别神经内分泌癌 (HG-NEC) 可以起源于身体的任何部位，并且具有高度侵袭性，5 年总体生存率很低。 肺和胃肠道（小肠、结肠、直肠或胰腺）构成了这些 HG-NEC 部位的大部分。 HG-NEC 根据组织病理学分为三种亚型，具体为小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 或低分化神经内分泌癌。

对于 HG-NEC 的前期全身性治疗方案缺乏共识，因此，治疗通常取决于医生的偏好。 大多数情况下，HG-NEC 接受基于铂的化疗方案治疗，反应具有明显的异质性。 众所周知，小细胞神经内分泌癌的特征是 TP53 和 RB1 的共突变，并且对铂类药物特别敏感。 然而，人们对 LCNEC 知之甚少。

LCNEC 于 1991 年由 Travis 等人首次提出。 al作为一种新型肺癌。 2015年世界卫生组织分类将LCNEC归入神经内分泌肿瘤，以及典型癌、非典型癌和以小细胞肺癌为代表的更未分化的肿瘤。 在 2015 年之前，LCNEC 被归类为大细胞癌的一般类别，但随着病理学家对该实体进行详细研究，很明显 LCNEC 具有独特的临床病理学特性。 在组织病理学上，这些肿瘤的特征是高有丝分裂率（每个高倍视野超过 10 个有丝分裂）、广泛坏死和神经内分泌特征，特别是存在嗜铬粒蛋白 A、神经元特异性烯醇化酶和突触素。

LCNEC 是一种罕见的侵袭性疾病，缺乏关于疾病进展的数据。 确切的发病率和患病率未知。 从 2003 年到 2012 年，荷兰癌症登记处报告了 952 例经组织学证实的肺 LCNEC 新病例。 在这些病例中，383 名患者出现晚期疾病，主要转移至肝脏、骨骼或脑部。 预后较差，转移性疾病的总体 5 年生存率低于 5%，这与小细胞肺癌 (SCLC) 相似，尽管一些研究表明早期 LCNEC 的预后可能略好一些，与非 LCNEC 相似-小细胞肺癌（NSCLC）。

小细胞神经内分泌癌的分子谱分析已得到充分建立和验证，表明 TP53 和 RB1 普遍表达的共突变。 最近有人尝试定义 LCNEC 的基因组图谱。 肺肿瘤 241 基因组的开发，下一代测序允许进一步定义 LCNEC。

基于特定的遗传特征，Rekhtman 及其同事将 45 个 LCNEC 分为两大类：1) 小细胞样（TP53/RB1 共突变；n=18）和 2) 非小细胞样（n=25 )，以及一个小队列（类癌 n=2）。

同样，胃肠道高级别神经内分泌癌 (GI-NEC) 的分子谱分析表明，它们也可以根据 TP53 和 RB1 是否存在共突变进行二分分类。

基于在 SCLC 中进行的临床试验，小细胞神经内分泌癌的治疗方案已经确立。 相比之下，目前关于大细胞和低分化神经内分泌癌的最佳治疗指南是不存在的，这是由于这些罕见且高度致命的肿瘤的数据匮乏。 此外，世界卫生组织 (WHO) 最近定义了一种新的高级别神经内分泌癌亚型，即混合性神经内分泌肿瘤 (MINEN)，其具有在大细胞癌和其他肿瘤类型（例如腺癌）中发现的特征。

迄今为止，还没有基于突变特征检查转移性 HG-NEC 一线治疗的前瞻性随机临床试验。 本研究将利用高级别大细胞神经内分泌癌的最新基因组图谱来指导和告知临床医生最佳治疗方法。