Nästa generations sekvenseringsbaserad stratifiering av frontlinjebehandling av höggradigt neuroendokrint karcinom (PRECISION-NEC)

Neuroendokrina tumörer varierar stort i både sjukdomsställe och grad, allt från låggradiga, relativt godartade karcinoida tumörer till aggressiva och snabbt dödliga höggradiga neuroendokrina karcinom. Höggradiga neuroendokrina karcinom (HG-NEC) kan uppstå var som helst i kroppen och är mycket aggressiva, med dystra 5-åriga totala överlevnadsfrekvens. Lungan och mag-tarmkanalen (tunntarmen, tjocktarmen, ändtarmen eller bukspottkörteln) utgör majoriteten av dessa HG-NEC-ställen. HG-NEC klassificeras i tre undertyper baserat på histopatologi, specifikt som småcelligt neuroendokrint karcinom, storcelligt neuroendokrint karcinom (LCNEC) eller dåligt differentierat neuroendokrint karcinom.

Det saknas konsensus för systemiska regimer i förväg för HG-NEC och som sådan är behandlingen ofta enligt läkarens preferens. Oftast behandlas HG-NEC med platinabaserade kemoterapeutiska regimer, med markant heterogenitet som svar. Det är väl etablerat att småcelliga neuroendokrina karcinom kännetecknas av en sammutation för TP53 och RB1 och är exceptionellt platinakänsliga. Men mindre är känt om LCNEC.

LCNEC introducerades först 1991 av Travis et. som en ny typ av lungcancer. Världshälsoorganisationens klassificering 2015 kategoriserade LCNEC under neuroendokrina tumörer, tillsammans med typiskt karcinom, atypiskt karcinom och den mer odifferentierade tumören som representeras av småcellig lungcancer. Före 2015 klassificerades LCNEC under en allmän kategori av storcellscancer, men eftersom patologer studerade denna enhet i detalj, var det uppenbart att LCNEC har en distinkt klinikopatologisk identitet. Histopatologiskt kännetecknas dessa tumörer av hög mitotisk hastighet (mer än 10 mitos per högeffektfält), omfattande nekros och neuroendokrina egenskaper, särskilt närvaron av kromogranin A, neuronspecifikt enolas och synaptophysin.

LCNEC är en sällsynt och aggressiv sjukdom med få data om sjukdomsprogression. Exakt incidens och prevalens är okänd. Från 2003-2012 rapporterade det holländska cancerregistret 952 histologiskt bekräftade nya fall av lung-LCNEC. Bland dessa fall uppvisade 383 patienter en avancerad sjukdom, främst metastaser till lever, ben eller hjärna. Prognosen är dålig med en total 5-års överlevnad för metastaserande sjukdom mindre än 5 %, vilket liknar småcellig lungcancer (SCLC), även om vissa studier tyder på att prognosen för LCNEC i tidigt stadium kan vara något bättre och liknar icke -småcellig lungcancer (NSCLC).

Molekylär profilering av småcelliga neuroendokrina karcinom är väl etablerad och validerad, vilket indikerar universellt uttryckt sammutation för TP53 och RB1. Nyligen har det gjorts försök att definiera genomiska profiler för LCNEC. Utvecklingen av en 241-gen panel på lungtumörer, nästa generations sekvensering gör att LCNECs kan definieras ytterligare.

Baserat på specifika genetiska signaturer subklassificerade Rekhtman och kollegor 45 LCNECs i två huvudkohorter: 1) småcellsliknande (TP53/RB1 sammuterad; n=18) och 2) icke-småcellig (n=25) ), samt en mindre kohort (karcinoidliknande n=2).

På liknande sätt indikerar molekylär profilering av gastrointestinala högkvalitativa neuroendokrina karcinom (GI-NEC) att de också kan kategoriseras dikotomt efter närvaro eller frånvaro av sammutationer för TP53 och RB1.

Behandlingsregimer för småcelligt neuroendokrina karcinom är väletablerade, baserade på kliniska prövningar utförda i SCLC. Däremot saknas nuvarande riktlinjer för optimal behandling av storcelliga och dåligt differentierade neuroendokrina karcinom, drivna av bristen på data om dessa sällsynta och mycket dödliga tumörer. Dessutom definierade Världshälsoorganisationen (WHO) nyligen en ny undertyp av höggradigt neuroendokrina karcinom, blandade neuroendokrina neoplasmer (MINEN), som har egenskaper som finns i storcelliga karcinom och i andra tumörtyper, inklusive adenokarcinom till exempel.

Hittills finns det inga prospektiva randomiserade kliniska prövningar som undersöker frontlinjeterapier för metastaserande HG-NEC, baserat på mutationsprofiler. Denna studie kommer att använda nya genomiska profiler av höggradiga storcelliga neuroendokrina karcinom för att vägleda och informera läkare om optimala behandlingar.