Stratyfikacja oparta na sekwencjonowaniu nowej generacji leczenia pierwszej linii raka neuroendokrynnego wysokiego stopnia (PRECISION-NEC)

Guzy neuroendokrynne różnią się znacznie zarówno pod względem miejsca, jak i stopnia zaawansowania choroby, od stosunkowo łagodnych rakowiaków o niskim stopniu złośliwości do agresywnych i szybko prowadzących do śmierci raków neuroendokrynnych o wysokim stopniu złośliwości. Raki neuroendokrynne wysokiego stopnia (HG-NEC) mogą pochodzić z dowolnego miejsca w organizmie i są bardzo agresywne, z ponurymi 5-letnimi całkowitymi wskaźnikami przeżycia. Płuca i przewód pokarmowy (jelito cienkie, okrężnica, odbytnica lub trzustka) stanowią większość tych miejsc HG-NEC. HG-NEC są podzielone na trzy podtypy na podstawie histopatologii, w szczególności jako drobnokomórkowy rak neuroendokrynny, wielkokomórkowy rak neuroendokrynny (LCNEC) lub słabo zróżnicowany rak neuroendokrynny.

Brak jest konsensusu co do schematów systemowych z góry dla HG-NEC i jako takie, leczenie jest często zgodne z preferencjami lekarza. Najczęściej HG-NEC są leczone schematami chemioterapeutycznymi opartymi na platynie, z wyraźną heterogennością odpowiedzi. Powszechnie wiadomo, że drobnokomórkowe raki neuroendokrynne charakteryzują się komutacją dla TP53 i RB1 i są wyjątkowo wrażliwe na platynę. Jednak mniej wiadomo o LCNEC.

LCNEC został po raz pierwszy wprowadzony w 1991 roku przez Travisa i in. al jako nowy typ raka płuc. Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia z 2015 r. sklasyfikowała LCNEC jako guzy neuroendokrynne, wraz z typowym rakiem, rakiem atypowym i bardziej niezróżnicowanym nowotworem reprezentowanym przez drobnokomórkowego raka płuca. Przed 2015 r. LCNEC był klasyfikowany w ogólnej kategorii raka wielkokomórkowego, jednak gdy patolodzy szczegółowo zbadali tę jednostkę, było oczywiste, że LCNEC ma odrębną tożsamość kliniczno-patologiczną. Histopatologicznie guzy te charakteryzują się wysoką szybkością mitozy (ponad 10 mitoz na pole o dużej mocy), rozległą martwicą i cechami neuroendokrynnymi, w szczególności obecnością chromograniny A, enolazy swoistej dla neuronów i synaptofizyny.

LCNEC jest rzadką i agresywną chorobą z niedostatkiem danych dotyczących progresji choroby. Dokładna częstość występowania i rozpowszechnienie nie są znane. W latach 2003-2012 Holenderski Rejestr Nowotworów zgłosił 952 potwierdzone histologicznie nowe przypadki LCNEC płuc. Wśród tych przypadków 383 pacjentów miało zaawansowaną chorobę, głównie przerzuty do wątroby, kości lub mózgu. Rokowanie jest złe, z całkowitym 5-letnim przeżyciem w przypadku choroby przerzutowej poniżej 5%, co jest podobne do drobnokomórkowego raka płuca (SCLC), chociaż niektóre badania sugerują, że rokowanie we wczesnym stadium LCNEC może być nieco lepsze i podobne do nie -drobnokomórkowy rak płuca (NSCLC).

Profilowanie molekularne drobnokomórkowych raków neuroendokrynnych jest dobrze ugruntowane i potwierdzone, co wskazuje na powszechnie wyrażaną komutację dla TP53 i RB1. Ostatnio podjęto próby zdefiniowania profili genomowych LCNEC. Opracowanie panelu 241 genów na temat guzów płuc, sekwencjonowanie nowej generacji umożliwia dalsze zdefiniowanie LCNEC.

Na podstawie specyficznych sygnatur genetycznych Rekhtman i współpracownicy podzielili 45 LCNEC na dwie główne kohorty: 1) podobne do małych komórek (skomutowane TP53 / RB1; n = 18) i 2) podobne do małych komórek ( n = 25 ), a także jedną mniejszą kohortę (podobną do rakowiaka n = 2).

Podobnie profilowanie molekularne raków neuroendokrynnych przewodu pokarmowego o wysokim stopniu złośliwości (GI-NEC) wskazuje, że można je również klasyfikować dychotomicznie na podstawie obecności lub braku komutacji dla TP53 i RB1.

Schematy leczenia drobnokomórkowego raka neuroendokrynnego są dobrze ugruntowane na podstawie badań klinicznych przeprowadzonych w SCLC. W przeciwieństwie do tego, obecne wytyczne dotyczące optymalnego leczenia wielkokomórkowych i słabo zróżnicowanych raków neuroendokrynnych nie istnieją, co wynika z niedostatku danych na temat tych rzadkich i wysoce śmiertelnych nowotworów. Ponadto Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) niedawno zdefiniowała nowy podtyp raka neuroendokrynnego o wysokim stopniu złośliwości, mieszany nowotwór neuroendokrynny (MINEN), który charakteryzuje się cechami charakterystycznymi dla raków wielkokomórkowych i innych typów nowotworów, w tym na przykład gruczolakoraków.

Do tej pory nie ma prospektywnych randomizowanych badań klinicznych oceniających terapie pierwszego rzutu dla przerzutowych HG-NEC, opartych na profilach mutacji. W badaniu tym wykorzystane zostaną najnowsze profile genomowe wielkokomórkowych raków neuroendokrynnych o wysokim stopniu złośliwości, aby kierować i informować klinicystów o optymalnych metodach leczenia.