Stratifikace frontové linie léčby vysokého stupně neuroendokrinního karcinomu založená na sekvenování nové generace (PRECISION-NEC)

Neuroendokrinní nádory se značně liší jak v místě onemocnění, tak ve stupni onemocnění, od nízkých, relativně benigních karcinoidních nádorů až po agresivní a rychle fatální neuroendokrinní karcinomy vysokého stupně. Neuroendokrinní karcinomy vysokého stupně (HG-NEC) mohou vzniknout kdekoli v těle a jsou vysoce agresivní, s neutěšeným 5letým celkovým přežitím. Většinu těchto míst HG-NEC tvoří plíce a gastrointestinální trakt (tenké střevo, tlusté střevo, konečník nebo slinivka břišní). HG-NEC jsou klasifikovány do tří podtypů na základě histopatologie, konkrétně jako malobuněčný neuroendokrinní karcinom, velkobuněčný neuroendokrinní karcinom (LCNEC) nebo málo diferencovaný neuroendokrinní karcinom.

Neexistuje konsenzus ohledně úvodních systémových režimů pro HG-NEC, a proto léčbu často preferuje lékař. Nejčastěji jsou HG-NEC léčeny chemoterapeutickými režimy na bázi platiny s výraznou heterogenitou odpovědi. Je dobře známo, že malobuněčné neuroendokrinní karcinomy se vyznačují společnou mutací pro TP53 a RB1 a jsou výjimečně citlivé na platinu. O LCNEC je však známo méně.

LCNEC byl poprvé představen v roce 1991 Travisem et. al jako nový typ rakoviny plic. Klasifikace Světové zdravotnické organizace z roku 2015 kategorizovala LCNEC pod neuroendokrinní nádory spolu s typickým karcinomem, atypickým karcinomem a více nediferencovaným nádorem reprezentovaným malobuněčným karcinomem plic. Před rokem 2015 byl LCNEC klasifikován do obecné kategorie velkobuněčného karcinomu, ale jak patologové podrobně studovali tuto entitu, bylo zřejmé, že LCNEC má zřetelnou klinickopatologickou identitu. Histopatologicky jsou tyto nádory charakterizovány vysokou mitotickou rychlostí (více než 10 mitóz na vysoce výkonné pole), rozsáhlou nekrózou a neuroendokrinními rysy, konkrétně přítomností chromograninu A, neuronově specifické enolázy a synaptofyzinu.

LCNEC je vzácné a agresivní onemocnění s nedostatkem údajů o progresi onemocnění. Přesná incidence a prevalence není známa. V letech 2003–2012 hlásil nizozemský registr rakoviny 952 histologicky potvrzených nových případů plicních LCNEC. Z těchto případů mělo 383 pacientů pokročilé onemocnění, především metastázy do jater, kostí nebo mozku. Prognóza je špatná s celkovým 5letým přežitím pro metastatické onemocnění méně než 5 %, což je podobné jako u malobuněčného karcinomu plic (SCLC), ačkoli některé studie naznačují, že prognóza pro LCNEC v časném stadiu může být o něco lepší a podobná jako u ne - malobuněčný karcinom plic (NSCLC).

Molekulární profilování malobuněčných neuroendokrinních karcinomů je dobře zavedeno a ověřeno, což ukazuje na univerzálně exprimovanou společnou mutaci pro TP53 a RB1. Nedávno se objevily pokusy definovat genomové profily LCNEC. Vývoj panelu 241 genů na plicních nádorech, sekvenování nové generace umožňuje další definování LCNEC.

Na základě specifických genetických signatur Rekhtman a kolegové subklasifikovali 45 LCNEC do dvou hlavních kohort: 1) podobné malým buňkám (komutované TP53/RB1; n=18) a 2) podobné malým buňkám (n=25 ), stejně jako jedna minoritní kohorta (podobná karcinoidu n=2).

Podobně molekulární profilování gastrointestinálních neuroendokrinních karcinomů vysokého stupně (GI-NEC) ukazuje, že mohou být také dichotomicky kategorizovány podle přítomnosti nebo nepřítomnosti společných mutací pro TP53 a RB1.

Léčebné režimy pro malobuněčný neuroendokrinní karcinom jsou dobře zavedené na základě klinických studií provedených v SCLC. Naproti tomu současné pokyny týkající se optimální léčby velkobuněčných a málo diferencovaných neuroendokrinních karcinomů neexistují, což je způsobeno nedostatkem údajů o těchto vzácných a vysoce fatálních nádorech. Kromě toho Světová zdravotnická organizace (WHO) nedávno definovala nový podtyp vysoce kvalitního neuroendokrinního karcinomu, smíšeného neuroendokrinního novotvaru (MINEN), který se vyznačuje vlastnostmi nalezenými u velkobuněčných karcinomů a u jiných typů nádorů, včetně například adenokarcinomů.

Dosud neexistují žádné prospektivní randomizované klinické studie, které by zkoumaly první linii léčby metastatických HG-NEC na základě mutačních profilů. Tato studie bude využívat nedávné genomové profily vysoce kvalitních velkobuněčných neuroendokrinních karcinomů k vedení a informování lékařů o optimální léčbě.