Op sequencing gebaseerde stratificatie van de volgende generatie van eerstelijnsbehandeling van hoogwaardig neuro-endocrien carcinoom (PRECISION-NEC)

Neuro-endocriene tumoren variëren sterk in zowel ziekteplaats als graad, variërend van laaggradige, relatief goedaardige carcinoïde tumoren tot agressieve en snel fatale hooggradige neuro-endocriene carcinomen. Hoogwaardige neuro-endocriene carcinomen (HG-NEC's) kunnen overal in het lichaam ontstaan ​​en zijn zeer agressief, met sombere overlevingspercentages na 5 jaar. De longen en het maagdarmkanaal (dunne darm, dikke darm, rectum of pancreas) vormen de meerderheid van deze HG-NEC-locaties. HG-NEC's worden geclassificeerd in drie subtypen op basis van histopathologie, met name als kleincellig neuro-endocrien carcinoom, grootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC) of slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom.

Er is een gebrek aan consensus over voorafgaande systemische regimes voor HG-NEC's en als zodanig wordt de behandeling vaak bepaald door de voorkeur van de arts. Meestal worden HG-NEC's behandeld met op platina gebaseerde chemotherapeutische regimes, met duidelijke heterogeniteit als reactie. Het is goed ingeburgerd dat kleincellige neuro-endocriene carcinomen worden gekenmerkt door een co-mutatie voor TP53 en RB1, en uitzonderlijk platinagevoelig zijn. Er is echter minder bekend over LCNEC's.

LCNEC werd voor het eerst geïntroduceerd in 1991 door Travis et. al als een nieuw type longkanker. De classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie van 2015 heeft LCNEC gecategoriseerd onder neuro-endocriene tumoren, samen met typisch carcinoom, atypisch carcinoom en de meer ongedifferentieerde tumor die wordt vertegenwoordigd door kleincellige longkanker. Vóór 2015 werd LCNEC geclassificeerd onder een algemene categorie van grootcellig carcinoom, maar toen pathologen deze entiteit in detail bestudeerden, was het duidelijk dat LCNEC een duidelijke klinisch-pathologische identiteit heeft. Histopathologisch worden deze tumoren gekenmerkt door een hoge mitotische snelheid (meer dan 10 mitoses per veld met hoog vermogen), uitgebreide necrose en neuro-endocriene kenmerken, met name de aanwezigheid van chromogranine A, neuronspecifieke enolase en synaptophysine.

LCNEC is een zeldzame en agressieve ziekte met een gebrek aan gegevens over ziekteprogressie. Precieze incidentie en prevalentie is niet bekend. Van 2003-2012 rapporteerde de Nederlandse Kankerregistratie 952 histologisch bevestigde nieuwe gevallen van pulmonale LCNEC's. Van deze gevallen presenteerden 383 patiënten zich met gevorderde ziekte, voornamelijk metastasen naar lever, botten of hersenen. De prognose is slecht met een totale 5-jaarsoverleving voor gemetastaseerde ziekte van minder dan 5%, wat vergelijkbaar is met kleincellige longkanker (SCLC), hoewel sommige studies suggereren dat de prognose voor LCNEC in een vroeg stadium iets beter zou kunnen zijn en vergelijkbaar met niet -kleincellige longkanker (NSCLC).

Moleculaire profilering van kleincellige neuro-endocriene carcinomen is goed ingeburgerd en gevalideerd, wat wijst op universeel uitgedrukte co-mutatie voor TP53 en RB1. Onlangs zijn er pogingen gedaan om genomische profielen van LCNEC te definiëren. De ontwikkeling van een 241-genenpanel voor longtumoren, sequencing van de volgende generatie maakt het mogelijk om LCNEC's verder te definiëren.

Op basis van specifieke genetische handtekeningen hebben Rekhtman en collega's 45 LCNEC's onderverdeeld in twee grote cohorten: 1) kleincellig (TP53/RB1 gecomuteerd; n=18) en 2) niet-kleincellig (n=25 ), evenals een klein cohort (carcinoïde-achtige n=2).

Evenzo geeft moleculaire profilering van gastro-intestinale hoogwaardige neuro-endocriene carcinomen (GI-NEC's) aan dat ze ook dichotoom kunnen worden gecategoriseerd door de aanwezigheid of afwezigheid van co-mutaties voor TP53 en RB1.

Behandelingsregimes voor kleincellig neuro-endocrien carcinoom zijn goed ingeburgerd, gebaseerd op klinische onderzoeken uitgevoerd in SCLC. De huidige richtlijnen met betrekking tot de optimale behandeling van grootcellige en slecht gedifferentieerde neuro-endocriene carcinomen bestaan ​​daarentegen niet, vanwege het gebrek aan gegevens over deze zeldzame en zeer fatale tumoren. Bovendien heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) onlangs een nieuw subtype van hoogwaardig neuro-endocrien carcinoom gedefinieerd, gemengd neuro-endocrien neoplasma (MINEN), met kenmerken die worden aangetroffen in grootcellige carcinomen en in andere tumortypen, waaronder bijvoorbeeld adenocarcinomen.

Tot op heden zijn er geen prospectieve gerandomiseerde klinische onderzoeken naar eerstelijnstherapieën voor gemetastaseerde HG-NEC's, gebaseerd op mutatieprofielen. Deze studie zal recente genomische profielen van hoogwaardige grootcellige neuro-endocriene carcinomen gebruiken om clinici te begeleiden en te informeren over optimale behandelingen.