Estratificación basada en secuenciación de próxima generación del tratamiento de primera línea del carcinoma neuroendocrino de alto grado (PRECISION-NEC)

Los tumores neuroendocrinos varían ampliamente tanto en el sitio de la enfermedad como en el grado, desde tumores carcinoides relativamente benignos de bajo grado hasta carcinomas neuroendocrinos de alto grado agresivos y rápidamente fatales. Los carcinomas neuroendocrinos de alto grado (HG-NEC, por sus siglas en inglés) pueden originarse en cualquier parte del cuerpo y son muy agresivos, con tasas de supervivencia global a 5 años deprimentes. El pulmón y el tracto gastrointestinal (intestino delgado, colon, recto o páncreas) forman la mayoría de estos sitios HG-NEC. Los HG-NEC se clasifican en tres subtipos según la histopatología, específicamente, como carcinoma neuroendocrino de células pequeñas, carcinoma neuroendocrino de células grandes (LCNEC) o carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado.

Existe una falta de consenso para los regímenes sistémicos iniciales para los HG-NEC y, como tal, el tratamiento a menudo depende de la preferencia del médico. Muy a menudo, los HG-NEC se tratan con regímenes quimioterapéuticos a base de platino, con una marcada heterogeneidad en la respuesta. Está bien establecido que los carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas se caracterizan por una co-mutación para TP53 y RB1, y son excepcionalmente sensibles al platino. Sin embargo, se sabe menos sobre los LCNEC.

LCNEC fue introducido por primera vez en 1991 por Travis et. al como un nuevo tipo de cáncer de pulmón. La Clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2015 clasificó a LCNEC en tumores neuroendocrinos, junto con carcinoma típico, carcinoma atípico y el tumor más indiferenciado representado por el cáncer de pulmón de células pequeñas. Antes de 2015, LCNEC se clasificaba en una categoría general de carcinoma de células grandes; sin embargo, cuando los patólogos estudiaron esta entidad en detalle, fue evidente que LCNEC tiene una identidad clinicopatológica distinta. Histopatológicamente, estos tumores se caracterizan por una alta tasa mitótica (más de 10 mitosis por campo de gran aumento), necrosis extensa y características neuroendocrinas, específicamente la presencia de cromogranina A, enolasa específica de neuronas y sinaptofisina.

LCNEC es una enfermedad rara y agresiva con escasez de datos sobre la progresión de la enfermedad. Se desconoce la incidencia y la prevalencia precisas. Entre 2003 y 2012, el Registro holandés de cáncer notificó 952 casos nuevos de LCNEC pulmonares confirmados histológicamente. Entre estos casos, 383 pacientes presentaron enfermedad avanzada, principalmente metástasis en el hígado, los huesos o el cerebro. El pronóstico es malo, con una supervivencia general a 5 años para la enfermedad metastásica inferior al 5 %, que es similar al cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), aunque algunos estudios sugieren que el pronóstico para el LCNEC en etapa temprana podría ser ligeramente mejor y similar al del cáncer de pulmón no microcítico. -cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCNP).

El perfil molecular de los carcinomas neuroendocrinos de células pequeñas está bien establecido y validado, lo que indica una comutación expresada universalmente para TP53 y RB1. Recientemente ha habido intentos de definir perfiles genómicos de LCNEC. El desarrollo de un panel de 241 genes en tumores pulmonares, la secuenciación de próxima generación permite definir mejor los LCNEC.

Con base en firmas genéticas específicas, Rekhtman y sus colegas subclasificaron 45 LCNEC en dos cohortes principales: 1) similares a células pequeñas (TP53/RB1 co-mutado; n = 18) y 2) similares a células no pequeñas (n = 25 ), así como una cohorte menor (tipo carcinoide n=2).

De manera similar, el perfil molecular de los carcinomas neuroendocrinos gastrointestinales de alto grado (GI-NEC) indica que también se pueden categorizar dicotómicamente por la presencia o ausencia de co-mutaciones para TP53 y RB1.

Los regímenes de tratamiento para el carcinoma neuroendocrino de células pequeñas están bien establecidos, según los ensayos clínicos realizados en SCLC. Por el contrario, las pautas actuales sobre el tratamiento óptimo para los carcinomas neuroendocrinos de células grandes y pobremente diferenciados son inexistentes, debido a la escasez de datos sobre estos tumores raros y altamente fatales. Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió recientemente un nuevo subtipo de carcinoma neuroendocrino de alto grado, la neoplasia neuroendocrina mixta (MINEN), que presenta características que se encuentran en los carcinomas de células grandes y en otros tipos de tumores, incluidos los adenocarcinomas, por ejemplo.

Hasta la fecha, no hay ensayos clínicos aleatorios prospectivos que examinen las terapias de primera línea para los HG-NEC metastásicos, en función de los perfiles mutacionales. Este estudio utilizará perfiles genómicos recientes de carcinomas neuroendocrinos de células grandes de alto grado para guiar e informar a los médicos sobre tratamientos óptimos.