Neste generasjons sekvenseringsbasert stratifisering av frontlinjebehandling av høygradig nevroendokrint karsinom (PRECISION-NEC)

Nevroendokrine svulster varierer mye i både sykdomssted og -grad, alt fra lavgradige, relativt godartede karsinoidsvulster til aggressive og raskt dødelige høygradige nevroendokrine karsinomer. Høygradige nevroendokrine karsinomer (HG-NEC) kan oppstå hvor som helst i kroppen, og er svært aggressive, med dystre 5-års samlede overlevelsesrater. Lunge og mage-tarmkanalen (tynntarmen, tykktarmen, endetarmen eller bukspyttkjertelen) utgjør de fleste av disse HG-NEC-stedene. HG-NEC er klassifisert i tre undertyper basert på histopatologi, spesifikt som småcellet nevroendokrint karsinom, storcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC) eller dårlig differensiert nevroendokrint karsinom.

Det er mangel på konsensus for systemiske regimer på forhånd for HG-NECs, og som sådan er behandlingen ofte etter legens preferanser. Oftest behandles HG-NEC med platinabaserte kjemoterapeutiske regimer, med markert heterogenitet som respons. Det er godt etablert at småcellet nevroendokrine karsinomer er preget av en ko-mutasjon for TP53 og RB1, og er eksepsjonelt platinasensitive. Imidlertid er mindre kjent om LCNEC-er.

LCNEC ble først introdusert i 1991 av Travis et. al som en ny type lungekreft. 2015 World Health Organization Classification kategoriserte LCNEC under nevroendokrine svulster, sammen med typisk karsinom, atypisk karsinom og den mer udifferensierte svulsten representert av småcellet lungekreft. Før 2015 ble LCNEC klassifisert under en generell kategori av storcellet karsinom, men ettersom patologer studerte denne enheten i detalj, var det tydelig at LCNEC har en distinkt klinikopatologisk identitet. Histopatologisk er disse svulstene preget av høy mitotisk rate (mer enn 10 mitose per høyeffektfelt), omfattende nekrose og nevroendokrine egenskaper, spesielt tilstedeværelsen av kromogranin A, nevronspesifikk enolase og synaptophysin.

LCNEC er en sjelden og aggressiv sykdom med lite data om sykdomsprogresjon. Nøyaktig forekomst og prevalens er ukjent. Fra 2003-2012 rapporterte det nederlandske kreftregisteret 952 histologisk bekreftede nye tilfeller av lunge-LCNEC. Blant disse tilfellene presenterte 383 pasienter avansert sykdom, primært metastaser til lever, bein eller hjerne. Prognosen er dårlig med en total 5-års overlevelse for metastatisk sykdom på mindre enn 5 %, som ligner på småcellet lungekreft (SCLC), selv om noen studier tyder på at prognosen for tidlig stadium LCNEC kan være litt bedre og lik ikke -småcellet lungekreft (NSCLC).

Molekylær profilering av småcellet nevroendokrine karsinomer er godt etablert og validert, noe som indikerer universelt uttrykt sammutasjon for TP53 og RB1. Nylig har det vært forsøk på å definere genomiske profiler av LCNEC. Utviklingen av et 241-gener panel på lungetumorer, neste generasjons sekvensering gjør at LCNECs kan defineres ytterligere.

Basert på spesifikke genetiske signaturer, underklassifiserte Rekhtman og kolleger 45 LCNEC-er i to hovedkohorter: 1) småcellet (TP53/RB1 ko-mutert; n=18) og 2) ikke-småcellelignende (n=25) ), samt en mindre kohort (karsinoidlignende n=2).

Tilsvarende indikerer molekylær profilering av gastrointestinale høygradige nevroendokrine karsinomer (GI-NECs) at de også kan kategoriseres dikotomt etter tilstedeværelse eller fravær av ko-mutasjoner for TP53 og RB1.

Behandlingsregimer for småcellet nevroendokrint karsinom er godt etablert, basert på kliniske studier utført i SCLC. I motsetning er gjeldende retningslinjer for optimal behandling for storcellede og dårlig differensierte nevroendokrine karsinomer ikke-eksisterende, drevet av mangelen på data om disse sjeldne og svært dødelige svulstene. I tillegg definerte Verdens helseorganisasjon (WHO) nylig en ny undertype av høygradig nevroendokrin karsinom, blandet nevroendokrin neoplasma (MINEN), som har egenskaper som finnes i storcellekarsinomer og i andre tumortyper, inkludert adenokarsinomer for eksempel.

Til dags dato er det ingen prospektive randomiserte kliniske studier som undersøker frontlinjebehandlinger for metastatiske HG-NEC, basert på mutasjonsprofiler. Denne studien vil bruke nyere genomiske profiler av høygradige storcellede nevroendokrine karsinomer for å veilede og informere klinikere om optimale behandlinger.