Estratificação Baseada em Sequenciamento de Próxima Geração do Tratamento de Linha de Frente de Carcinoma Neuroendócrino de Alto Grau (PRECISION-NEC)

Os tumores neuroendócrinos variam amplamente tanto no local quanto no grau da doença, variando de tumores carcinoides relativamente benignos de baixo grau a carcinomas neuroendócrinos de alto grau agressivos e rapidamente fatais. Carcinomas neuroendócrinos de alto grau (HG-NECs) podem se originar em qualquer parte do corpo e são altamente agressivos, com taxas de sobrevida global desanimadoras em 5 anos. O pulmão e o trato gastrointestinal (intestino delgado, cólon, reto ou pâncreas) formam a maioria desses locais de HG-NECs. HG-NECs são classificados em três subtipos com base na histopatologia, especificamente, como carcinoma neuroendócrino de células pequenas, carcinoma neuroendócrino de células grandes (LCNEC) ou carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado.

Há uma falta de consenso para regimes sistêmicos iniciais para HG-NECs e, como tal, o tratamento geralmente é de acordo com a preferência do médico. Na maioria das vezes, os HG-NECs são tratados com regimes quimioterápicos à base de platina, com marcada heterogeneidade na resposta. Está bem estabelecido que os carcinomas neuroendócrinos de pequenas células são caracterizados por uma comutação para TP53 e RB1 e são excepcionalmente sensíveis à platina. No entanto, menos se sabe sobre LCNECs.

LCNEC foi introduzido pela primeira vez em 1991 por Travis et. al como um novo tipo de câncer de pulmão. A Classificação da Organização Mundial da Saúde de 2015 categorizou LCNEC em tumores neuroendócrinos, juntamente com carcinoma típico, carcinoma atípico e o tumor mais indiferenciado representado por câncer de pulmão de pequenas células. Antes de 2015, o LCNEC era classificado em uma categoria geral de carcinoma de grandes células, no entanto, como os patologistas estudaram essa entidade em detalhes, ficou evidente que o LCNEC tem uma identidade clínico-patológica distinta. Histopatologicamente, esses tumores são caracterizados por alta taxa mitótica (mais de 10 mitoses por campo de alta potência), extensa necrose e características neuroendócrinas, especificamente a presença de cromogranina A, enolase específica do neurônio e sinaptofisina.

LCNEC é uma doença rara e agressiva com escassez de dados sobre a progressão da doença. A incidência e prevalência precisas são desconhecidas. De 2003 a 2012, o Registro de Câncer Holandês relatou 952 novos casos confirmados histologicamente de LCNECs pulmonares. Entre esses casos, 383 pacientes apresentavam doença avançada, principalmente metástases no fígado, osso ou cérebro. O prognóstico é ruim com sobrevida geral de 5 anos para doença metastática inferior a 5%, o que é semelhante ao câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), embora alguns estudos sugiram que o prognóstico para LCNEC em estágio inicial pode ser ligeiramente melhor e semelhante ao não - câncer de pulmão de pequenas células (NSCLC).

O perfil molecular de carcinomas neuroendócrinos de pequenas células está bem estabelecido e validado, indicando co-mutação universalmente expressa para TP53 e RB1. Recentemente, houve tentativas de definir perfis genômicos de LCNEC. O desenvolvimento de um painel de 241 genes em tumores pulmonares, o sequenciamento de próxima geração permite que os LCNECs sejam ainda mais definidos.

Com base em assinaturas genéticas específicas, Rekhtman e seus colegas subclassificaram 45 LCNECs em duas coortes principais: 1) semelhantes a células pequenas (TP53/RB1 comutado; n = 18) e 2) semelhantes a células não pequenas (n = 25 ), bem como uma coorte menor (semelhante a carcinóide n = 2).

Da mesma forma, o perfil molecular de carcinomas neuroendócrinos de alto grau gastrointestinais (GI-NECs) indica que eles também podem ser categorizados dicotomicamente pela presença ou ausência de comutações para TP53 e RB1.

Os regimes de tratamento para carcinoma neuroendócrino de pequenas células estão bem estabelecidos, com base em ensaios clínicos realizados em SCLC. Em contraste, as diretrizes atuais sobre o tratamento ideal para carcinomas neuroendócrinos de células grandes e pouco diferenciados são inexistentes, devido à escassez de dados sobre esses tumores raros e altamente fatais. Além disso, a Organização Mundial da Saúde (OMS) definiu recentemente um novo subtipo de carcinoma neuroendócrino de alto grau, a neoplasia neuroendócrina mista (MINEN), que apresenta características encontradas em carcinomas de grandes células e em outros tipos de tumor, incluindo adenocarcinomas, por exemplo.

Até o momento, não há ensaios clínicos randomizados prospectivos examinando terapias de linha de frente para HG-NECs metastáticos, com base em perfis mutacionais. Este estudo utilizará perfis genômicos recentes de carcinomas neuroendócrinos de células grandes de alto grau para orientar e informar os médicos sobre os tratamentos ideais.