Auf Sequenzierung der nächsten Generation basierende Schichtung der Frontlinienbehandlung des hochgradigen neuroendokrinen Karzinoms (PRECISION-NEC)

Neuroendokrine Tumore unterscheiden sich stark in Bezug auf Ort und Grad der Erkrankung und reichen von niedriggradigen, relativ gutartigen karzinoiden Tumoren bis hin zu aggressiven und schnell tödlichen hochgradigen neuroendokrinen Karzinomen. Hochgradige neuroendokrine Karzinome (HG-NECs) können überall im Körper entstehen und sind hochgradig aggressiv, mit düsteren 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten. Die Lunge und der Gastrointestinaltrakt (Dünndarm, Kolon, Rektum oder Bauchspeicheldrüse) bilden die Mehrheit dieser HG-NECs-Stellen. HG-NECs werden basierend auf der Histopathologie in drei Subtypen eingeteilt, insbesondere als kleinzelliges neuroendokrines Karzinom, großzelliges neuroendokrines Karzinom (LCNEC) oder schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom.

Es gibt keinen Konsens für systemische Vorabregime für HG-NECs, und daher erfolgt die Behandlung oft nach ärztlicher Präferenz. Am häufigsten werden HG-NECs mit platinbasierten chemotherapeutischen Schemata behandelt, mit ausgeprägter Heterogenität im Ansprechen. Es ist allgemein bekannt, dass kleinzellige neuroendokrine Karzinome durch eine Co-Mutation für TP53 und RB1 gekennzeichnet und außergewöhnlich platinsensitiv sind. Über LCNECs ist jedoch weniger bekannt.

LCNEC wurde erstmals 1991 von Travis et. al als neue Art von Lungenkrebs. Die Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation von 2015 kategorisierte LCNEC unter neuroendokrine Tumore, zusammen mit typischem Karzinom, atypischem Karzinom und dem undifferenzierteren Tumor, der durch kleinzelligen Lungenkrebs repräsentiert wird. Vor 2015 wurde LCNEC in eine allgemeine Kategorie von großzelligen Karzinomen eingeordnet, aber als Pathologen diese Entität im Detail untersuchten, war es offensichtlich, dass LCNEC eine eindeutige klinisch-pathologische Identität hat. Histopathologisch sind diese Tumoren durch eine hohe Mitoserate (mehr als 10 Mitosen pro Hochleistungsfeld), ausgedehnte Nekrose und neuroendokrine Merkmale, insbesondere das Vorhandensein von Chromogranin A, neuronenspezifischer Enolase und Synaptophysin, gekennzeichnet.

LCNEC ist eine seltene und aggressive Krankheit mit einem Mangel an Daten zum Krankheitsverlauf. Die genaue Inzidenz und Prävalenz ist nicht bekannt. Von 2003 bis 2012 meldete das niederländische Krebsregister 952 histologisch bestätigte neue Fälle von pulmonalen LCNECs. Unter diesen Fällen stellten sich 383 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung vor, hauptsächlich Metastasen in Leber, Knochen oder Gehirn. Die Prognose ist schlecht mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von weniger als 5 % für metastasierte Erkrankungen, was dem kleinzelligen Lungenkrebs (SCLC) ähnlich ist, obwohl einige Studien darauf hindeuten, dass die Prognose für LCNEC im Frühstadium etwas besser und ähnlich wie bei Nichtkrebs sein könnte -kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).

Das molekulare Profiling von kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen ist gut etabliert und validiert, was auf eine universell exprimierte Co-Mutation für TP53 und RB1 hinweist. Kürzlich gab es Versuche, genomische Profile von LCNEC zu definieren. Die Entwicklung eines Panels mit 241 Genen für Lungentumoren und die Sequenzierung der nächsten Generation ermöglichen eine weitere Definition von LCNECs.

Basierend auf spezifischen genetischen Signaturen haben Rekhtman und Kollegen 45 LCNECs in zwei Hauptkohorten unterteilt: 1) kleinzellähnlich (TP53/RB1 co-mutiert; n=18) und 2) nicht-kleinzellähnlich (n=25). ) sowie eine kleinere Kohorte (karzinoidartig n=2).

In ähnlicher Weise zeigt das molekulare Profiling von gastrointestinalen hochgradigen neuroendokrinen Karzinomen (GI-NECs), dass sie auch durch das Vorhandensein oder Fehlen von Co-Mutationen für TP53 und RB1 dichotom kategorisiert werden können.

Behandlungsschemata für kleinzelliges neuroendokrines Karzinom sind gut etabliert, basierend auf klinischen Studien, die bei SCLC durchgeführt wurden. Im Gegensatz dazu gibt es keine aktuellen Leitlinien zur optimalen Behandlung von großzelligen und schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen, was auf den Mangel an Daten zu diesen seltenen und hochgradig tödlichen Tumoren zurückzuführen ist. Darüber hinaus hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) kürzlich einen neuen Subtyp des hochgradigen neuroendokrinen Karzinoms definiert, das gemischte neuroendokrine Neoplasma (MINEN), das Merkmale aufweist, die in großzelligen Karzinomen und in anderen Tumorarten, einschließlich beispielsweise Adenokarzinomen, zu finden sind.

Bis heute gibt es keine prospektiven randomisierten klinischen Studien, die basierend auf Mutationsprofilen Erstlinientherapien für metastasierende HG-NECs untersuchen. Diese Studie wird aktuelle genomische Profile von hochgradigen großzelligen neuroendokrinen Karzinomen verwenden, um Kliniker über optimale Behandlungen zu informieren und anzuleiten.