Основанная на секвенировании нового поколения стратификация передового лечения нейроэндокринной карциномы высокой степени злокачественности (PRECISION-NEC)

Нейроэндокринные опухоли широко варьируют как по локализации, так и по степени злокачественности: от относительно доброкачественных карциноидных опухолей низкой степени злокачественности до высокозлокачественных нейроэндокринных карцином высокой степени злокачественности и быстро приводящих к летальному исходу. Нейроэндокринные карциномы высокой степени злокачественности (HG-NEC) могут возникать в любом месте тела и очень агрессивны, с мрачной 5-летней общей выживаемостью. Легкие и желудочно-кишечный тракт (тонкая кишка, толстая кишка, прямая кишка или поджелудочная железа) составляют большинство этих участков HG-NEC. HG-NEC классифицируются на три подтипа на основе гистопатологии, в частности, как мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (LCNEC) или низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома.

Отсутствует консенсус в отношении предварительных системных схем HG-NEC, и поэтому лечение часто зависит от предпочтений врача. Чаще всего HG-NEC лечат химиотерапевтическими схемами на основе платины с заметной гетерогенностью ответа. Хорошо известно, что мелкоклеточные нейроэндокринные карциномы характеризуются коммутацией TP53 и RB1 и исключительно чувствительны к платине. Однако меньше известно о LCNEC.

LCNEC был впервые представлен в 1991 году Travis et. al как новый тип рака легких. Классификация Всемирной организации здравоохранения 2015 года отнесла LCNEC к нейроэндокринным опухолям, наряду с типичной карциномой, атипичной карциномой и более недифференцированной опухолью, представленной мелкоклеточным раком легкого. До 2015 года LCNEC относили к общей категории крупноклеточной карциномы, однако, когда патологоанатомы подробно изучили это образование, стало очевидно, что LCNEC имеет отчетливую клинико-патологическую идентичность. Гистопатологически эти опухоли характеризуются высокой скоростью митоза (более 10 митозов в поле зрения), обширным некрозом и нейроэндокринными особенностями, в частности наличием хромогранина А, нейрон-специфической енолазы и синаптофизина.

LCNEC — редкое и агрессивное заболевание, данные о прогрессировании которого недостаточны. Точная заболеваемость и распространенность неизвестны. В период с 2003 по 2012 год Голландский регистр рака сообщил о 952 гистологически подтвержденных новых случаях легочного LCNEC. Среди этих случаев у 383 пациентов было диагностировано прогрессирующее заболевание, прежде всего с метастазами в печень, кости или головной мозг. Прогноз неблагоприятный: общая 5-летняя выживаемость при метастатическом заболевании менее 5%, что аналогично мелкоклеточному раку легкого (МРЛ), хотя некоторые исследования показывают, что прогноз для ранней стадии LCNEC может быть немного лучше и подобен неинвазивному раку легкого. -мелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

Молекулярное профилирование мелкоклеточных нейроэндокринных карцином хорошо установлено и подтверждено, что указывает на универсально выраженную коммутацию для TP53 и RB1. Недавно были попытки определить геномные профили LCNEC. Разработка панели из 241 гена для опухолей легких, секвенирование следующего поколения позволяет дополнительно определить LCNEC.

Основываясь на специфических генетических сигнатурах, Рехтман и его коллеги разделили 45 LCNEC на две основные группы: 1) мелкие клетки (коммутация TP53/RB1; n = 18) и 2) немелкоклеточные (n = 25). ), а также одна малая когорта (карциноидоподобные n=2).

Точно так же молекулярное профилирование нейроэндокринных карцином желудочно-кишечного тракта высокой степени злокачественности (GI-NEC) показывает, что их также можно разделить на дихотомические категории по наличию или отсутствию комутаций для TP53 и RB1.

Схемы лечения мелкоклеточной нейроэндокринной карциномы хорошо известны на основе клинических испытаний, проведенных при МРЛ. Напротив, современных рекомендаций по оптимальному лечению крупноклеточных и низкодифференцированных нейроэндокринных карцином не существует из-за нехватки данных об этих редких и крайне фатальных опухолях. Кроме того, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно определила новый подтип нейроэндокринной карциномы высокой степени злокачественности, смешанное нейроэндокринное новообразование (MINEN), которое имеет характеристики, характерные для крупноклеточных карцином и других типов опухолей, включая, например, аденокарциному.

На сегодняшний день нет проспективных рандомизированных клинических испытаний, посвященных передовым методам лечения метастатического HG-NEC на основе мутационных профилей. В этом исследовании будут использоваться последние геномные профили крупноклеточных нейроэндокринных карцином высокой степени злокачественности, чтобы направлять и информировать клиницистов об оптимальном лечении.