Næste generation sekventeringsbaseret lagdeling af frontlinjebehandling af højgradigt neuroendokrint karcinom (PRECISION-NEC)

Neuroendokrine tumorer varierer meget i både sygdomssted og -grad, lige fra lavgradige, relativt godartede carcinoide tumorer til aggressive og hurtigt fatale højgradige neuroendokrine karcinomer. Højgradige neuroendokrine karcinomer (HG-NEC'er) kan opstå hvor som helst i kroppen og er meget aggressive med dystre 5-årige samlede overlevelsesrater. Lungerne og mave-tarmkanalen (tyndtarm, tyktarm, endetarm eller bugspytkirtel) udgør størstedelen af ​​disse HG-NEC-steder. HG-NEC'er er klassificeret i tre undertyper baseret på histopatologi, specifikt som småcellet neuroendokrint karcinom, storcellet neuroendokrint karcinom (LCNEC) eller dårligt differentieret neuroendokrint karcinom.

Der er mangel på konsensus for forudgående systemiske regimer for HG-NEC'er, og som sådan er behandlingen ofte efter lægens præference. Oftest behandles HG-NEC'er med platinbaserede kemoterapeutiske regimer, med markant heterogenitet som respons. Det er veletableret, at småcellede neuroendokrine karcinomer er karakteriseret ved en ko-mutation for TP53 og RB1 og er usædvanligt platinfølsomme. Der er dog mindre kendt om LCNEC'er.

LCNEC blev først introduceret i 1991 af Travis et. al som en ny type lungekræft. 2015 World Health Organization Classification kategoriserede LCNEC under neuroendokrine tumorer sammen med typiske carcinomer, atypiske carcinomer og den mere udifferentierede tumor repræsenteret af småcellet lungekræft. Før 2015 blev LCNEC klassificeret under en generel kategori af storcellet karcinom, men da patologer studerede denne enhed i detaljer, var det tydeligt, at LCNEC har en særskilt klinikopatologisk identitet. Histopatologisk er disse tumorer karakteriseret ved høj mitotisk hastighed (mere end 10 mitose pr. højeffektfelt), omfattende nekrose og neuroendokrine træk, specifikt tilstedeværelsen af ​​chromogranin A, neuronspecifik enolase og synaptophysin.

LCNEC er en sjælden og aggressiv sygdom med mangel på data vedrørende sygdomsprogression. Præcis forekomst og prævalens er ukendt. Fra 2003-2012 rapporterede det hollandske kræftregister 952 histologisk bekræftede nye tilfælde af pulmonale LCNEC'er. Blandt disse tilfælde præsenterede 383 patienter fremskreden sygdom, primært metastaser til lever, knogler eller hjerne. Prognosen er dårlig med en samlet 5-års overlevelse for metastatisk sygdom på mindre end 5 %, hvilket svarer til småcellet lungekræft (SCLC), selvom nogle undersøgelser tyder på, at prognosen for LCNEC i tidligt stadie kan være lidt bedre og ligner ikke -småcellet lungekræft (NSCLC).

Molekylær profilering af småcellede neuroendokrine karcinomer er veletableret og valideret, hvilket indikerer universelt udtrykt sammutation for TP53 og RB1. For nylig har der været forsøg på at definere genomiske profiler af LCNEC. Udviklingen af ​​et 241-gen panel på lungetumorer, næste generations sekventering gør det muligt at definere LCNEC'er yderligere.

Baseret på specifikke genetiske signaturer underklassificerede Rekhtman og kolleger 45 LCNEC'er i to hovedkohorter: 1) småcellet (TP53/RB1 co-muteret; n=18) og 2) ikke-småcellet (n=25) ), samt en mindre kohorte (carcinoid-lignende n=2).

På samme måde indikerer molekylær profilering af gastrointestinale højkvalitets neuroendokrine karcinomer (GI-NEC'er), at de også kan kategoriseres dikotomt efter tilstedeværelsen eller fraværet af kommutationer for TP53 og RB1.

Behandlingsregimer for småcellet neuroendokrint karcinom er veletablerede, baseret på kliniske forsøg udført i SCLC. I modsætning hertil er nuværende retningslinjer vedrørende optimal behandling af storcellede og dårligt differentierede neuroendokrine karcinomer ikke-eksisterende, drevet af mangel på data om disse sjældne og meget dødelige tumorer. Derudover definerede Verdenssundhedsorganisationen (WHO) for nylig en ny undertype af højgradigt neuroendokrint karcinom, blandet neuroendokrint neoplasma (MINEN), som har karakteristika, der findes i storcellede karcinomer og i andre tumortyper, herunder adenokarcinomer for eksempel.

Til dato er der ingen prospektive randomiserede kliniske forsøg, der undersøger frontlinjebehandlinger for metastatiske HG-NEC'er, baseret på mutationsprofiler. Denne undersøgelse vil bruge nyere genomiske profiler af højkvalitets storcellede neuroendokrine karcinomer til at vejlede og informere klinikere om optimale behandlinger.