Stratificazione basata sul sequenziamento di nuova generazione del trattamento in prima linea del carcinoma neuroendocrino di alto grado (PRECISION-NEC)

I tumori neuroendocrini variano ampiamente sia nella sede della malattia che nel grado, che vanno da tumori carcinoidi relativamente benigni di basso grado a carcinomi neuroendocrini di alto grado aggressivi e rapidamente fatali. I carcinomi neuroendocrini di alto grado (HG-NEC) possono originarsi in qualsiasi parte del corpo e sono altamente aggressivi, con tassi di sopravvivenza globale a 5 anni deprimenti. Il polmone e il tratto gastrointestinale (intestino tenue, colon, retto o pancreas) costituiscono la maggior parte di questi siti HG-NEC. Gli HG-NEC sono classificati in tre sottotipi basati sull'istopatologia, in particolare come carcinoma neuroendocrino a piccole cellule, carcinoma neuroendocrino a grandi cellule (LCNEC) o carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato.

Vi è una mancanza di consenso per i regimi sistemici iniziali per HG-NEC e, come tale, il trattamento è spesso in base alla preferenza del medico. Molto spesso, gli HG-NEC sono trattati con regimi chemioterapici a base di platino, con una marcata eterogeneità nella risposta. È ben noto che i carcinomi neuroendocrini a piccole cellule sono caratterizzati da una co-mutazione per TP53 e RB1 e sono eccezionalmente sensibili al platino. Tuttavia si sa meno degli LCNEC.

LCNEC è stato introdotto per la prima volta nel 1991 da Travis et. al come un nuovo tipo di cancro ai polmoni. La Classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità del 2015 ha classificato LCNEC tra i tumori neuroendocrini, insieme al carcinoma tipico, al carcinoma atipico e al tumore più indifferenziato rappresentato dal carcinoma polmonare a piccole cellule. Prima del 2015, LCNEC era classificato in una categoria generale di carcinoma a grandi cellule, tuttavia, poiché i patologi hanno studiato in dettaglio questa entità, era evidente che LCNEC ha un'identità clinicopatologica distinta. Dal punto di vista istopatologico, questi tumori sono caratterizzati da un alto tasso mitotico (più di 10 mitosi per campo ad alta potenza), necrosi estesa e caratteristiche neuroendocrine, in particolare la presenza di cromogranina A, enolasi neuronale specifica e sinaptofisina.

LCNEC è una malattia rara e aggressiva con una scarsità di dati sulla progressione della malattia. L'incidenza e la prevalenza precise non sono note. Dal 2003 al 2012, il registro olandese dei tumori ha riportato 952 nuovi casi confermati istologicamente di LCNEC polmonari. Tra questi casi, 383 pazienti presentavano malattia avanzata, principalmente metastasi al fegato, alle ossa o al cervello. La prognosi è sfavorevole con una sopravvivenza complessiva a 5 anni per la malattia metastatica inferiore al 5%, che è simile al carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), sebbene alcuni studi suggeriscano che la prognosi per il LCNEC in stadio iniziale potrebbe essere leggermente migliore e simile a quella non -carcinoma polmonare a piccole cellule (NSCLC).

Il profilo molecolare dei carcinomi neuroendocrini a piccole cellule è ben consolidato e convalidato, indicando la co-mutazione universalmente espressa per TP53 e RB1. Recentemente ci sono stati tentativi di definire i profili genomici di LCNEC. Lo sviluppo di un pannello di 241 geni sui tumori polmonari, il sequenziamento di nuova generazione consente di definire ulteriormente le LCNEC.

Sulla base di firme genetiche specifiche, Rekhtman e colleghi hanno sottoclassificato 45 LCNEC in due coorti principali: 1) simili a piccole cellule (TP53/RB1 co-mutato; n=18) e 2) simili a cellule non piccole (n=25 ), così come una coorte minore (simile al carcinoide n=2).

Allo stesso modo, la profilazione molecolare dei carcinomi neuroendocrini gastrointestinali di alto grado (GI-NEC) indica che possono anche essere classificati dicotomicamente dalla presenza o dall'assenza di co-mutazioni per TP53 e RB1.

I regimi di trattamento per il carcinoma neuroendocrino a piccole cellule sono ben consolidati, sulla base di studi clinici condotti in SCLC. Al contrario, le attuali linee guida relative al trattamento ottimale per i carcinomi neuroendocrini a grandi cellule e scarsamente differenziati sono inesistenti, guidate dalla scarsità di dati su questi tumori rari e altamente fatali. Inoltre, l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha recentemente definito un nuovo sottotipo di carcinoma neuroendocrino di alto grado, neoplasia neuroendocrina mista (MINEN), che presenta caratteristiche riscontrate nei carcinomi a grandi cellule e in altri tipi di tumore, inclusi ad esempio gli adenocarcinomi.

Ad oggi, non esistono studi clinici prospettici randomizzati che esaminino terapie di prima linea per HG-NEC metastatici, sulla base di profili mutazionali. Questo studio utilizzerà i recenti profili genomici dei carcinomi neuroendocrini a grandi cellule di alto grado per guidare e informare i medici sui trattamenti ottimali.