Stratification basée sur le séquençage de nouvelle génération du traitement de première ligne du carcinome neuroendocrinien de haut grade (PRECISION-NEC)

Les tumeurs neuroendocrines varient considérablement en fonction du site et du grade de la maladie, allant des tumeurs carcinoïdes de bas grade relativement bénignes aux carcinomes neuroendocrines de haut grade agressifs et rapidement mortels. Les carcinomes neuroendocriniens de haut grade (HG-NEC) peuvent provenir de n'importe où dans le corps et sont très agressifs, avec des taux de survie globale à 5 ans lamentables. Le poumon et le tractus gastro-intestinal (intestin grêle, côlon, rectum ou pancréas) forment la majorité de ces sites HG-NEC. Les HG-NEC sont classés en trois sous-types en fonction de l'histopathologie, plus précisément en tant que carcinome neuroendocrine à petites cellules, carcinome neuroendocrine à grandes cellules (LCNEC) ou carcinome neuroendocrine peu différencié.

Il n'y a pas de consensus sur les schémas thérapeutiques systémiques initiaux pour les HG-NEC et, à ce titre, le traitement est souvent selon la préférence du médecin. Le plus souvent, les HG-NEC sont traités avec des schémas chimiothérapeutiques à base de platine, avec une hétérogénéité marquée des réponses. Il est bien établi que les carcinomes neuroendocrines à petites cellules sont caractérisés par une co-mutation pour TP53 et RB1, et sont exceptionnellement sensibles au platine. Cependant, on en sait moins sur les LCNEC.

Le LCNEC a été introduit pour la première fois en 1991 par Travis et. al comme un nouveau type de cancer du poumon. La classification de l'Organisation mondiale de la santé de 2015 a classé le LCNEC dans les tumeurs neuroendocrines, ainsi que le carcinome typique, le carcinome atypique et la tumeur plus indifférenciée représentée par le cancer du poumon à petites cellules. Avant 2015, le LCNEC était classé dans une catégorie générale de carcinome à grandes cellules, mais comme les pathologistes ont étudié cette entité en détail, il était évident que le LCNEC avait une identité clinicopathologique distincte. Sur le plan histopathologique, ces tumeurs sont caractérisées par un taux de mitose élevé (plus de 10 mitoses par champ de haute puissance), une nécrose étendue et des caractéristiques neuroendocrines, en particulier la présence de chromogranine A, d'énolase spécifique des neurones et de synaptophysine.

Le LCNEC est une maladie rare et agressive avec peu de données sur la progression de la maladie. L'incidence et la prévalence précises sont inconnues. De 2003 à 2012, le registre néerlandais du cancer a signalé 952 nouveaux cas histologiquement confirmés de LCNEC pulmonaires. Parmi ces cas, 383 patients présentaient une maladie avancée, principalement des métastases hépatiques, osseuses ou cérébrales. Le pronostic est médiocre avec une survie globale à 5 ans pour la maladie métastatique inférieure à 5 %, ce qui est similaire au cancer du poumon à petites cellules (SCLC), bien que certaines études suggèrent que le pronostic pour le LCNEC à un stade précoce pourrait être légèrement meilleur et similaire à celui non -cancer du poumon à petites cellules (NSCLC).

Le profilage moléculaire des carcinomes neuroendocriniens à petites cellules est bien établi et validé, indiquant une co-mutation universellement exprimée pour TP53 et RB1. Récemment, il y a eu des tentatives pour définir des profils génomiques de LCNEC. Le développement d'un panel de 241 gènes sur les tumeurs pulmonaires, le séquençage de nouvelle génération permet de mieux définir les LCNEC.

Sur la base de signatures génétiques spécifiques, Rekhtman et ses collègues ont sous-classé 45 LCNEC en deux cohortes principales : 1) de type petite cellule (TP53/RB1 co-muté ; n = 18) et 2) de type non petite cellule (n = 25 ), ainsi qu'une cohorte mineure (de type carcinoïde n=2).

De même, le profilage moléculaire des carcinomes neuroendocriniens gastro-intestinaux de haut grade (GI-NEC) indique qu'ils peuvent également être classés de manière dichotomique par la présence ou l'absence de co-mutations pour TP53 et RB1.

Les schémas thérapeutiques du carcinome neuroendocrinien à petites cellules sont bien établis, basés sur des essais cliniques menés dans le SCLC. En revanche, les lignes directrices actuelles concernant le traitement optimal des carcinomes neuroendocriniens à grandes cellules et peu différenciés sont inexistantes, en raison du manque de données sur ces tumeurs rares et hautement mortelles. De plus, l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a récemment défini un nouveau sous-type de carcinome neuroendocrinien de haut grade, le néoplasme neuroendocrinien mixte (MINEN), qui présente des caractéristiques trouvées dans les carcinomes à grandes cellules et dans d'autres types de tumeurs, y compris les adénocarcinomes par exemple.

À ce jour, il n'existe aucun essai clinique randomisé prospectif examinant les thérapies de première ligne pour les HG-NEC métastatiques, sur la base de profils mutationnels. Cette étude utilisera des profils génomiques récents de carcinomes neuroendocriniens à grandes cellules de haut grade pour guider et informer les cliniciens des traitements optimaux.